遗传病、罕见病基因检测 导读：
Laron 综合征，也叫做生长激素不敏感综合征、莱伦综合征。 生长激素不敏感综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是对生长激素 (GH) 不敏感。到目前为止，已鉴定出超过 70 种 GH 受体 (GHR) 基因突变会导致 GH/胰岛素样生长因子 1 型 (IGF1) 信号通路缺陷。佳学基因分享受了来自福建东南部一个近亲家庭的两个同胞。父母有三个孩子。年长的 4 岁女孩身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年龄），最小的妹妹 3 岁，身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年龄）。他们的临床和生化特征是 生长激素不敏感综合征患者的典型特征，例如高血清 GH 水平和低 IGF1 浓度。先证者样本中 GHR 外显子 2 中的纯合 c.1A>T 核苷酸取代被鉴定。他们的父母和健康的姐妹对于废除 GHR 翻译起始密码子的相同变体是杂合的。这种突变在已记录的患者中尚未见报道，之前与一名 29 岁西班牙男子的生长激素不敏感综合征 表型有关。除了本病例报告外，我们还总结了迄今为止已记录的21名生长激素不敏感综合征患者的主要特征和分子数据。
生长激素不敏感综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是无法对内源性或外源性生长激素 (GH) 作出反应。它与 GH 受体 (GHR；OMIM：*600946) 的突变有关，导致 GH/胰岛素样生长因子 1 型 (IGF1) 信号通路缺陷。目前，它不是一个不是被认为是一个单一的实体，而是被接受为一个广泛的诊断类别，包括 GH-IGF1 轴中的一系列分子缺陷。在大多数情况下，生长激素不敏感综合征是由一种完全外显的常染色体隐性遗传机制决定的，这种机制在近亲家庭中更为常见，并且在绝大多数情况下，已经确定了涉及纯合子或复合杂合子突变的分子缺陷。GHR基因位于5号染色体短臂，包括9个编码外显子。到目前为止，已经鉴定出70多种GHR基因突变，包括缺失、错义和无义点突变以及剪接位点突变。不同的表型可能发生在同一突变和同一家族中。信号转导和转录激活因子 5B 基因 (STAT5B; OMIM: *604260) 的纯合突变也见于生长激素不敏感综合征患者。STAT5B 是参与 GHR 信号转导、介导生长促进作用的关键分子。除了在促生长作用中的作用外，STAT5B 还参与免疫系统调节。
生长激素不敏感综合征患者具有特征性的生化特征，例如高（或正常）血清 GH 水平和低 IGF1 浓度。临床上以侏儒症、肥胖症、男孩小生殖器和严重低血糖为特征。患者呈现典型的头型、小脸和前额突出，导致鞍鼻。他们的声音高亢，头发稀疏。从表型上看，它们类似于公认的 GH 缺乏症。大多数 STAT5B 突变患者还表现出严重的免疫失调和催乳素水平升高。
已知和/或已公布的 生长激素不敏感综合征患者数量约为 350 人。佳学基因记记录的大多数病例来自地中海地区和厄瓜多尔南部，还有一些病例来自南美洲。在佳学基因，迄今已报告 19 名 生长激素不敏感综合征 患者。它们中的大多数携带 E180 剪接突变 (c.594A>G, p.V199_M208 del; rs121909360)。在这份报告中，描述了两个来自近亲家庭的同胞，他们在GHR的外显子 2 中发生了突变。
一名 4 岁女孩（患者 1）被评估为身材矮小。自产后第一年起，她就出现了严重的生长迟缓。她身高 80.2 厘米（-5.7 SDS 身高/年龄），BMI 为 15.4（-0.2 SDS），骨龄为 2 岁。父母是表亲，没有相关病史。他们出生在福建东南部，育有三个孩子。她是最年长的兄弟姐妹。出生时身长为 46 厘米（年龄为 -1.7 SDS），体重为 3.450 公斤（年龄为 0.5 SDS）。临床检查显示提示生长激素不敏感综合征的典型特征：突出的前额、凹陷的鼻梁和高音调的声音。最近一次就诊时，她 9 岁，身高 105.5 厘米（-4.95 SDS 身高/年龄），21.1 公斤（-2.06 SDS 体重/年龄），BMI 为 19.0（1.01 SDS）。患者8.5岁开始换乳牙。现在她有两颗恒牙，剩下的 22 颗是乳牙。牙列延迟也是生长激素不敏感综合征的特征。二姐6岁，身高116.3公分（0.3 SDS），毫无怨言。最小的 3 岁妹妹（患者 2）身高 73.2 厘米（-5.82 SDS 身高/年龄），体重 8.3 公斤（-5.92 SDS 体重/年龄），BMI 为 15.5（-0.46 SDS）。出生时身长为 46 厘米（年龄为 -1.7 SDS），体重为 3400 克（年龄为 0.4 SDS）。她还表现出典型的生长激素不敏感综合征特征，包括头发稀疏和囟门闭合晚。
为揭示矮小症病因而进行的检查（血细胞计数、铁动力学、尿液分析、肾和肝功能、脂质代谢、皮质醇、TSH 和游离 T4、酸碱平衡、钙代谢、汗液试验和乳糜泻抗体）除了 GH 轴评估外，两名患者均正常（表1).
随访期间，2例患者均出现高脂血症。患者 1 的总胆固醇 (TC) = 305 mg/dL，LDL-C = 242 mg/dL (RV<100 mg/dL)，患者 2 的总胆固醇 (TC) = 240 mg/dL，LDL-C = 177 mg/dL . 营养干预后，观察到胆固醇水平略有改善。在最近一次就诊中，患者 1 的 TC=243 mg/dL 和 LDL-C=157 mg/dL，患者 2 的 TC=264 mg/dL 和 LDL-C=190 mg/dL。父母的胆固醇水平正常。两名患者的神经精神运动发育对于他们的年龄来说是正常的。
基于对严重 GH 不敏感的临床怀疑，从两名先证者的外周血白细胞中分离出基因组 DNA。GHR外显子 2–10使用特定的内含子引物进行扩增以覆盖整个编码区。PCR 产物通过双脱氧链终止法直接测序，并通过自动测序仪进行分析。先证者样本中 GHR 外显子 2 中的纯合 c.1A>T 核苷酸取代被鉴定。他们的父母和健康的姐妹是同一变体的杂合子。这种废除 GHR (p.Met1?) 翻译起始密码子的变体在大型公共数据库中不存在（ABraOM：http://abraom.ib.usp.br/ 和 gnomAD http://gnomad.broadinstitute.组织/)。它与记录中一个西班牙患者的生长激素不敏感综合征表型有关并根据 ACMG-AMP 标准将此突变归类为致病性突变。
生长激素不敏感综合征 (GHI) 于 1966 年由 Laron 及其合作者首次描述。他们报告说，一名出生在也门的犹太儿童出现严重的发育障碍。该儿童具有与 GH 缺乏相符的临床特征，尽管这种激素的血浆水平很高。该患者来自一个近亲家庭，并且有两个兄弟姐妹呈现相同的模式。五位哥哥姐姐身高正常。这些数据公布后，同一组又收集了来自 14 个近亲家庭的 22 名患者，他们都来自中东或阿拉伯半岛，具有相同的特征。在那之前，身材矮小的病因被归因于无活性的 GH 分子。
1989 年，GH 受体的克隆使两名患者的 GH 受体部分基因缺失得以鉴定。第一个是一名 35 岁的男性，其父母为伊拉克犹太人。他的最终身高达到了 128.3 厘米（年龄为 -7.3 SDS）。第二个是一个同源的女孩。在 8 岁零 10 个月时，她的身高为 104 厘米（-4.2 SDS 年龄）。两者均未发现血清 GH 结合蛋白活性。
全球生长激素不敏感综合征患者的总数尚不清楚，因为许多人可能未确诊。这是一种罕见的疾病，迄今佳学基因已收集了 21 名亚州患者。在收录的生长激素不敏感综合征患者中，有 18 人接受了基因检测。佳学基因记录的前两个具有生长激素不敏感综合征 的男性同胞是纯合子，在内含子 6 (c.619-1 G>C) 的 3` 剪接共有序列的 -1 位置用 T 替换 G。父母是表亲。第三名患者携带纯合突变，在外显子 7 (p.S244I) 的密码子 244 中用异亮氨酸取代丝氨酸。父母也是近亲。另一名患者在外显子 5 的第 338 位核苷酸 (c.338dupA) 处携带纯合状态的腺嘌呤重复突变。这种核苷酸改变导致密码子 113 (p.Try113*) 处产生提前终止信号，预测 GHR 被截短。它确定了由于缺乏构成 GHR 蛋白的跨膜和细胞内区域的氨基酸而导致的受体功能障碍。来自 6 个家族的另外 8 名患者在外显子 6 的密码子 198 中携带鸟嘌呤被腺嘌呤纯合取代 (c.594 A>G)，从而产生异常剪接位点，从 GHR 的细胞外结构域中删除 8 个氨基酸。密码子 198 中的这种突变也称为 E180 剪接突变。佳学基因收集了来自两个不同家庭的四名 STATB5 突变患者。前两个在外显子 5 携带杂合错义突变，两个兄弟姐妹在 STAT5B 的外显子 5 携带四个核苷酸缺失。另一个家庭的两个兄弟姐妹死于呼吸衰竭，推断他们的突变是因为他们的父母是STAT5B c.424_427del 突变的杂合子携带者。他们的STAT5B突变在福建南部的流行率高于公共数据库中观察到的频率，支持创始人效应的存在。佳学基因记录了另外三名患有侏儒症、高血清 GH 水平和低 IGF1 浓度的患者，但他们没有接受分子检测。
最后，生长激素不敏感综合征基因检测（莱伦氏综合征）描述了两个具有 生长激素不敏感综合征的同胞，在外显子 2 中携带纯合子 AT 颠换。这种颠换发生在基因翻译起始密码子的第一个碱基对处。结果，标记阅读框起始的甲硫氨酸被亮氨酸取代。父母双方都是同一突变的杂合子。
BA=骨龄
* IV-VII家族来自一个小城市，不排除血缘关系。
在这个新的福建家庭中发现的突变在一名 29 岁的 生长激素不敏感综合征西班牙患者中也有报道，其西班牙血统的父母是近亲。10 岁时，他接受了 GH 治疗，但没有成功。他的最终身高达到了 124.4 厘米（-7.5 SDS 身高）。
自 50 多年前对与纯合 GHR 突变相关的严重表型的最初描述以来，由于影响 GH 作用的突变引起的生长激素不敏感综合征领域的研究有了很大的发展。迄今为止，已报道了 70 多种突变。最常见的 GHR 突变，E180 剪接，似乎起源于单一祖先并传播到拉丁美洲。在此报告的这个新家族中的突变从未在中国患者中报告过，并且可能遵循相同的途径。到目前为止，没有任何信息阐明这些具体方面。
总之，生长激素不敏感综合征基因检测报告了一个新的福建家庭，该家庭显示出一种罕见的 GHR 突变，这种突变以前只在一名生长激素不敏感综合征西班牙患者身上发现过。