共计3条简讯 | 阅读时间约为3分钟◆◆ ◆
01
人类预计2030年消灭艾滋病
人类正在试图翻越艾滋病这座大山。
随着“全球第七位艾滋病治愈患者”的出现，似乎人类距离攻克艾滋病的目标已经越来越近，但由于背后原理的缺失，干细胞疗法依然难以被视为攻克艾滋病的最终答案。
尽管如此，人类还是已经在艾滋病领域取得了巨大的成功。四十年前，艾滋病被视为死神，是患者死亡率接近100%的可怕疾病；而四十年后，全球已经有超过50种抗艾滋病治疗药物上市，它正在变成一种可控的“慢性病”。
在2016年的联合国大会上，各国表决通过了关于到2030年结束艾滋病流行的政治宣言，这曾被视为一个美好的愿望。但不久之前，吉利德披露了新药Lenacapavir的最新临床数据，能够实现HIV感染的100%阻断，这既是人类抗击艾滋病的重大突破，也为这份政治宣言增添了底气。
或许在2030年之前，我们真的可能攻克艾滋病。
“慢性病”策略
20世纪80年代初，美国疾病预防控制中心（CDC）在《发病率与死亡率周刊》上登载了5例特殊的病例报告，这些病人在出现胸闷气短、干咳不止、剧痛疱疹缠身等症状后，最终经治疗无效而全部死亡。
彼时，人们并不知道这种神秘疾病的名字，也不知道他的发病诱因，更不知道该如何治疗。直到1982年9月，CDC首次用获得性免疫缺陷综合征（AIDS）来称呼这一疾病，中文名称既是“艾滋病”。
艾滋病的发现立即引发了全球科学家的关注，为了弄清楚艾滋病的诱因，无数科学家投入到针对它的研究中。最终在1983年，法国和美国科学家先后发现了导致艾滋病的病原体——人类免疫缺陷病毒（HIV），并确认了这是一种由血液或性活动传播的疾病。
由于HIV病毒潜伏期极长，一旦被感染，就很难彻底清除，病毒会对人类免疫系统细胞发起攻击，使免疫系统遭到破坏，导致并发各种感染性疾病和肿瘤，进而导致死亡。根据联合国艾滋病规划署最新数据显示，自HIV开始流行以来，截至2022年，全球累计约有8560万人感染了HIV病毒，约4040万人死于HIV感染并发的相关病症上。
在艾滋病流行的初期，人类对此毫无办法，感染了HIV病毒就几乎等于宣告死亡。相关数据显示，在艾滋病并发现的最初5年中，美国共有2.9万名患者感染了艾滋病，其中2.5万人已经死亡。
为了对抗HIV病毒，药企迅速投入大量资金到HIV药物研发上，1987年首个抗艾滋病药物齐多夫定获批上市，从研发到临床运用只用了20个月时间。随后，更多的药物陆续被开发出来。
尽管HIV药物研发速度很快，但很快人们却发现了一个严重的问题，那就是仅靠单一药物并不能很好控制HIV感染，用药一段时间后，就会产生耐药性，血液中的病毒水平重新上升，并产生突变。这也使得人类好不容易看到的破局曙光再次暗淡。
总结了前人失败教训后，美籍华人何大一博士在1995年提出了一种新的想法，那就是“鸡尾酒疗法”。所谓鸡尾酒疗法指的是将三种以上不同作用机制的药物同时治疗HIV，使得HIV在体内的复制得到长期有效的抑制。
鸡尾酒疗法算得上是一种突破，因为自始至终西医的理念的提纯，而混合的思路实则正好与西医理念背道而驰。但最终实验数据表明，鸡尾酒疗法是针对艾滋病最佳的治疗方案。得益于“鸡尾酒疗法”的出现，彻底改变了艾滋病的治疗策略，在能及时药物治疗的情况下，艾滋病从绝症变成了可以长期控制的慢性疾病。
尽管疗效显著，但“鸡尾酒疗法”也存在服药种类多、剂量大、频次多等不足，给患者带来了不小的负担。在2006年，全球首个3合1片剂 Atripla获FDA批准上市，HIV患者的治疗从每日多次大量服药，变成了每日只需服用一次，患者用药依从性大幅提高。
此后，药企不断在提高用药依从性、改善药物安全耐受性方面继续探索研究，新药物层出不穷，形成了6大类50余种药物，包括：核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）、CCR5拮抗剂 （CCR5抑制剂）。
在人类长时间的努力下，艾滋病最终由“必死之症”慢慢转变为长期用药的“慢性病”。只要患者进行长期的药物治疗，艾滋病人和普通人无异，病毒载量极低，甚至检测不到，无法通过母婴传播，寿命也和普通人没有明显差别。
02
吉利德成王之路
在人类与HIV战斗的过程中，吉利德成为全球抗HIV之王。
纵观全球已经获批的HIV药物，吉利德、GSK、强生是名副其实的“三巨头”，其中吉利德更是以超过50%的市场份额成为HIV赛道的绝对王者。
吉利德成立于1987年，那一年正是首款艾滋病治疗药物齐多夫定问世的年份。尽管吉利德起步较晚，但却一直将重心放在抗病毒领域，并与艾滋病治疗药物结下了不解之缘。
之所以吉利德能在后来成为巨头企业，其核心原因正在于抗艾滋病药物替诺福韦酯（tenofovir）的成功。这款药物于2001年获得FDA的上市批准，并在上市次年就创造了2.3亿美元的营收纪录，三年之后更是突破了10亿美元大关，迅速帮助长期亏损的吉利德扭亏为盈。
正式看到了艾滋病领域的机会，吉利德在一年之后用替诺福韦酯赚来的4.6亿美元并购了另一家聚焦艾滋病的药企Triangle公司，并获得了它的抗艾药物恩曲他滨（emtricitabine），这款药物在2003年成功上市。
受当时鸡尾酒疗法的思路影响，吉利德也在2004年推出了替诺福韦和恩曲他滨的组合药物Truvada，该产品能够降低人体内的病毒量。此外，Truvada还能一定程度上预防健康人群感染HIV，在2012年被正式批准用于预防艾滋病感染，这直接激活了Truvada的营收增长。此后，Truvada完全垄断了艾滋病预防药物市场，2014年年销售额突破33亿美元。
2006年，吉利德鸡尾酒疗法再次升级，依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物Atripla获批上市。每日只需口服1次，迅速成为畅销药物，2013年达到36亿美元的巅峰销售额。
此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的HIV迭代鸡尾酒疗法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。凭借这些药物组合，将原来的艾滋病治疗药物龙头葛兰素史克打得节节败退，成为当之无愧的艾滋病治疗药物新龙头。
这其中，2018年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维（Biktarvy），属于72小时艾滋病紧急阻断药，适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到2年时间，就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023年销售额达到118亿美元，占吉利德总收入的近4成；2024年一季度 Biktarvy继续保持10%的增速，销售额达到了29亿美元。
纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线，后一代产品出现基本都是在前一代产品专利即将到期，并在仿制药上市前，大力推动患者处方从旧产品转向新产品，新旧产品完美交接。在这种研发战略下，艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023年，吉利德全年产品销售收入269亿美元，其中艾滋病治疗药物的销售额达到182亿美元，占比达到67.7%。
03
低成本消灭才是胜利
对于吉利德而言，疗效太好也并不是一件好事。
在2011年时，吉利德以112亿美金的天价收购了生物药企 Pharmasset，并在2013年推出了第一个丙肝革命性药物索非布韦（Sovaldi），该药物将丙肝的治愈率从 50%-80%提高至90%以上。上市的第一年，Sovaldi销售额便突破百亿美元，成为全球最畅销药物之一。
随着第二代、第三代产品Harvoni和Epclusa问世，更是将丙肝治愈率提高到了几乎100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。凭借革命性的药物，2015年吉利德营收达到顶峰326亿美元，一跃成为全球十大药企之一。
然而，随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，吉利德的业绩也如昙花一现，到2019年丙肝业务营收仅剩 29.36亿美元。
HIV是吉利德的根基，它当然不想重蹈丙肝的覆辙，但吉利德也没有选择的余地。
基于联合国提出2030年消除HIV流行的目标，研发长效治疗药物成为预防HIV感染的重要趋势。2021年，美国FDA宣布批准由另一家HIV领域龙头药企ViiV（GSK、辉瑞与盐野义制药的合资）开发的、每两个月注射一次的cabotegravir，用于HIV的暴露前预防。这是首款无需每日服药，就能预防HIV感染的疗法，为终结艾滋病流行开启序幕。
面对潜在威胁，吉利德也拿出了研发已久、每半年注射一次的Lenacapavir。临床试验结果显示，Lenacapavir组的2134名女性中，无一例HIV感染，并且药物总体耐受性良好，没有发现显著或新的安全问题。如果这款药物得以获批上市，那么艾滋病疗法或将遭遇全面重塑，甚至有望彻底攻克这个疾病。
当然，人类终结艾滋病的手段不仅只有长效治疗药物。
在预防领域，随着技术革新，基于重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗）、整合疫苗等多种技术手段的疫苗都展现出不错的前景，目前正进行临床试验。
在治疗领域，通过骨髓移植，或者通过基因编辑技术对血液和骨髓干细胞进行改造，帮助艾滋病人形成一个足以抵抗病毒的免疫系统，让彻底治愈艾滋病成为可能。全球第七位艾滋病治愈患者正是干细胞受益者。
无数科学家不懈的努力，让曾经令人闻风丧胆的艾滋病不再可怕，甚至干细胞疗法已经让多名HIV患者痊愈。但艾滋病最泛滥的地方，正是那些缺医少药的贫穷国家，人们不可能接触到最前沿、最有效的防治手段，要想彻底消灭艾滋病，不仅需要吉利德这样的创新药企，还需要更多药企共同努力，生产出价格更低，更有效的优秀药物。
人类攻克艾滋病的目标不仅在于治愈，更在于低成本的治愈。
（来源：医曜）
02
辉瑞18年老将离职
近日，行业面消息显示，中国血液与罕见病事业部总经理宋发贤决定离开公司，寻求新的发展机会，最后工作日为2024年7月26日。
与之伴随的还有中国区业务线的调整。血液肿瘤与罕见病团队并入辉瑞中国医院急症事业部（HBU），调整也自7月26日生效。
随着18年老将宋发贤的离开，辉瑞中国匹配辉瑞全球的创新转型战略的实施进展，再次成为行业关注点。
剥离、收缩、合并、聚焦，人的流动与业务线屡次调整背后，一个新的辉瑞中国即清晰又模糊。然而，在新旧辉瑞仍在博弈的当下，对应辉瑞中国，也仍在新旧产品的迭代中寻找“回血装备”。
战略上看得明白
可以说，血液肿瘤与罕见病团队并入辉瑞中国医院急症事业部，是在2021年辉瑞中国重设的新组织架构基础上作出的又一关键调整。而这一组织架构的设立与精细化探索，与辉瑞全球的战略变化互相匹配。
事情还得从2019年说起。
2019年，辉瑞宣布将旗下专利到期品牌和仿制药业务部门——普强，与仿制药巨头迈蓝合并。此次合并，也意味着辉瑞将旗下成熟的品牌药立普妥、西乐葆和万艾可剥离出去。
旗帜鲜明地剥离仿制药，是为了更加专注于创新药。辉瑞这一全球层面的历史性大调整，自然会影响辉瑞中国的下一步，也需要大中华区作出及时响应。
2021年3月，辉瑞宣布停止在中国生产生物仿制药，并将位于杭州的生物药生产基地出售给无锡药明生物。
同年9月，彭振科正式担任辉瑞中国区总裁。他的到任，伴随着辉瑞中国新架构的重磅出炉：
设立包括医院急症、肿瘤、罕见病、炎症和免疫、疫苗、广阔市场六大独立事业部，各事业部负责人全权负责独立的营收利润、管线规划、新品上市等工作，并直接向彭振科汇报工作。
当然，全新的组织架构，不可能仅凭一步就精准找到最适合于辉瑞发展的“舒适区”。此后，辉瑞中国在这一组织架构基础上，一直在作尝试与调整。这一过程，也是辉瑞中国在近三年历经全球业绩大起大落、本土竞争格局严峻、引进产品竞争力生变等多重因素影响下，作出的自梳自理和适应之举。
调整颇为频繁的时间是在2023年。其中，最令业界意想不到的，是辉瑞中国对疫苗事业部及核心业务线的调整。
2023年5月，辉瑞中国宣布任命杨蓓为中国区疫苗事业部总经理，接替原来的张凌燕。9月，辉瑞中国疫苗事业部再次调整架构，下设北中国区、南中国区和市场平台，并分别设有负责人。
不久后，辉瑞中国解散了疫苗线，并将其核心产品13价肺炎疫苗（沛儿13）交给了本土合作伙伴科园信海代理。现在看来，这是辉瑞中国在沛儿13市场份额被竞品强烈冲击后，作出的一个重磅“减负”举措。
此外，2023年1月，刘菁被任命为炎症与免疫事业部总经理，接任戴文捷，而戴文捷被任命为中国基础业务负责人。这一变化，发生在辉瑞重磅皮科创新药希必可在中国上市后的第九个月。
同年8月，医院急症事业部发生调整。该部分为基石产品业务线和创新产品业务线，其中基石产品线由单人负责，创新产品线销售团队负责人则被拆认为北区与南区。此外，两个业务线，分别设有市场团队。
2023年底，辉瑞全球宣布组织架构调整，并成立“the Pfizer Oncology Division”（辉瑞肿瘤事业部）。今年来，辉瑞全球肿瘤事业部，提出2030年拥有至少8种重磅抗肿瘤药物，新产品占肿瘤业务总收2/3的目标，并根据肿瘤药物的早期研发、临床开发、商业化等环节分别任命了相应的主管。
对应地，辉瑞中国肿瘤事业部很快发生变化。
年初，王玉担任辉瑞中国肿瘤事业部总经理，全面负责肿瘤业务的战略规划和整体运营。王玉从事制药行业超25年，曾就职于GSK、强生（西安杨森），担任过销售管理及市场管理等重要职位。
接着在本月，有报道称，张春海就任辉瑞中国肿瘤事业部肺癌治疗领域负责人职位，直接汇报于王玉。
值得注意的是，以上调整，都是在六大事业部内部发生的，而近日血液肿瘤与罕见病团队并入医院急症事业部，是事业部之间的融入与整合，是更高层级之间的调动。
近3年时间，辉瑞中国一直在这一组织架构上寻找“最优解”，但似乎离预期目标仍有差距。不断精细化的架构调整，最终能否帮助现阶段的辉瑞中国实现效率与管理上的平衡？尚且还需要用业绩去回答。
当然，组织架构是为了更好为产品服务。而就辉瑞中国现有创新产品力本身来看，又是一番什么样的景象？
产品上还需发力
虽然组织架构的调整，向外界传递出辉瑞中国即将重振旗鼓，大干一场的明确信号，但从产品结构来看，辉瑞中国目前的新产品销售增速，能否拉回其逐渐掉落的“血条”尚待观察。如果将立普妥、络活喜时代的辉瑞拉出来对比，更能折射出辉瑞中国如今的焦虑。
辉瑞中国官网显示，重点领域包括抗肿瘤、疫苗、抗感染、炎症与免疫、罕见病五大领域。可以看到在疫苗领域，辉瑞中国目前唯一的疫苗产品沛儿13肺炎疫苗已经交由上药科园代理，而剩下的四大领域，却呈现出被现有产品增长乏力与新产品迟迟未到的矛盾裹挟。
在辉瑞目前最重视的肿瘤领域，2018年上市的哌柏西利几乎已经走到了增长的天花板，前因对照药选择策略失利，被礼来阿贝西利弯道超车率先挺入医保。
在哌柏西利2023年终于进入医保目录后，当年就面临核心专利到期，哌柏西利胶囊剂型遭遇了齐鲁、先声、正大天晴等仿制药的围剿。也是在2023年，临床数据更优的诺华CDK4/6抑制剂瑞波西利也加入了围剿辉瑞的阵营之中。
即使在2020年，辉瑞又推出哌柏西利的片剂，今年也遭遇了石药首仿的冲击。
无论是如今“1+N”的哌柏西利竞争格局，还是CDK4/6抑制剂在国内的市场规模，都成为了哌柏西利未来触发集采的“隐患”。可以预见，当哌柏西利触发集采，辉瑞的爱博新或将再遭重击。
在辉瑞中国曾经强势的抗感染领域，虽头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）的光辉仍在。但2019年上市的头孢他啶阿维巴坦钠(思福妥)，历经多年医保谈判失利后，2023年遭遇齐鲁首仿冲击。然而，齐鲁的头孢他啶阿维巴坦钠首仿却偏偏在2023年成功通过医保谈判进入目录。
在新产品方面，辉瑞中国官网最新一则肿瘤产品上市新闻稿还是2022年其第三代ALK抑制剂博瑞纳（洛拉替尼片）获批上市的消息，首发适应证是ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。今年6月，辉瑞在ASCO上再度披露博瑞纳的最新临床数据：显著优于第一代ALK抑制剂。
然而，更优的结果并不能避免更激烈的竞争。
回顾ALK抑制剂在中国市场的历史，2013年，辉瑞的第一代ALK抑制剂克唑替尼登陆，中国ALK抑制剂市场也因此被打开。
通常意义上，跨国药企只要在一个领域抢占先机，建立优势，其城墙将会越来越厚，后来者再想分得一杯羹已经十分不易，要想分庭抗礼更是难上加难。
但在ALK抑制剂领域，辉瑞的“城墙”却并未密不透风。2018年，罗氏携第二代ALK阿来替尼凭借更优数据强势袭来，并在2019年就成为受指南推荐的ALK阳性晚期患者一线治疗方案。同时，诺华塞瑞替尼、贝达恩沙替尼等第二代进口/国产ALK抑制剂也陆续获批。一直到2022年，时隔将近10年时间，辉瑞终于靠第三代ALK洛拉替尼杀回，然而，罗氏第三代ALK却也前后脚获批。
市场份额上，辉瑞早已难以回归曾经的优势地位。医药魔方PharmaBI数据显示，2023年，罗氏ALK抑制剂市场份额占比最大，达59.32%，辉瑞其次占据29.78%。
另外，在辉瑞全球2023年以来一直给予厚望的ADC领域，中国区可能要经历漫长的等待期。
公开信息显示，Seagen已经上市的几款ADC的中国权益几乎都在外部，例如CD30 ADC维布妥昔单抗由武田负责，Nectin-4 ADC Padcev的中国权益为安斯泰来所有，TF ADC Tivdak也早已由再鼎引入。
Seagen在进入辉瑞旗下后，其潜在“first-in-class”ADC SGN-B6A于2023年刚刚在国内获批临床，等待放量仍需数年时间。
回溯近几年的辉瑞中国，似乎面临着与全球市场相似的挑战——抢到了先机，但城墙不够厚，最终陷入已上市产品增速放缓，新产品接续不上的境地。如果与曾经“立普妥时代”的辉瑞相比，虽然过去几年的新冠疫苗、口服药似乎短暂地将辉瑞重新推回“宇宙大药厂”的光环，然而该面对的，即使延迟也逃不掉。
不过，从其对抗新冠领域的迅速反应来看，辉瑞曾经“宇宙大药厂”的底盘仍然坚实，在加上Seagen作为ADC先驱的实力，当辉瑞提出“到2030年，拥有八个重磅炸弹级别的抗肿瘤药物”的宏伟目标后，剩下的可能就是业界等待着辉瑞重回高光。
当辉瑞全球制定了产品上的目标后，已在中国开展业务35年的辉瑞中国，也有了接下来明晰的发展目标：希望到2030年，在中国上市超过15个肿瘤领域的新分子和适应证。未来五年内，实现全产品线关键Ⅲ期及注册申报实现China All-In，到2027年实现中国参与全部关键Ⅲ期临床试验，并且要求全球研发各治疗领域团队始终把中国纳入辉瑞全球新产品首批申报地区目录，保证达成在中国实现全产品线同步递交。
（来源：E药经理人）
03
减肥药市场新玩家登场
回望减肥药市场的「上半程」：礼来、诺和诺德两大巨头展开了激烈较量，从拼疗效到拼产能，再到礼来率先打响价格战，双方战况愈演愈烈。
而今，减肥药市场步入了新的阶段，并呈现出两大看点。
一方面，两大巨头将在中国市场与众多本土药企展开激烈厮杀；另一方面，「新玩家」将为「下半程」注入更多活力，比如有望解决司美格鲁肽停药反弹问题的 GLP-1 基因疗法、减脂不减肌的新一代减肥疗法。
不难预见，减肥药市场将上演一场前所未有的角逐，新技术、新疗法的涌现，或将搅动减肥药市场格局。
国内市场「变天了」
减肥药市场的「硝烟」正弥漫至中国市场。
2023 年 7 月 4 日，华东医药的利拉鲁肽生物类似药获批，成为国内首个 GLP-1 减重适应症药物；当年 7 月底，仁会生物的贝那鲁肽也同样获批，成为首款国产减重适应症原创新药。
但新药上市只是开始，商业化成功才是关键。今年 6 月，诺和诺德司美格鲁肽的减肥适应症在国内获批上市，给国产减肥药带来了挑战。作为 GLP-1 减肥药市场的「王者」，2023 年减重版司美格鲁肽（Wegovy）实现销售额约 46 亿美元，同比增长 407%，今年一季度实现翻倍增长至 13.6 亿美元。
以上三款药物各有特色，但对比来看，华东医药的利拉鲁肽为每日注射 1 次，仁会生物的贝那鲁肽注射液需要每日给药 3 次，而司美格鲁肽仅需每周 1 次，依从性更佳。
值得注意的是，减重效果优于司美格鲁肽的替尔泊肽已在 7 月 19 日于国内获批上市。同时，国内 GLP-1 创新药和生物类似药在减重领域的竞争也日趋激烈。
截至目前，国内已有 22 款具有减重适应症的 GLP-1 创新类药物进入临床 II 期试验及以上阶段。同时，众多利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽的生物类似药，也已步入 III 期临床及上市申请阶段，市场竞争异常激烈。
这也难怪市场上会有此感叹，「国产减肥药的苦日子来了。」
在此背景下，唯有加速研发、与时间赛道，才能抢占一席之地。
今年 2 月，信达生物 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽（IBI362）的上市申请获 NMPA 受理。6 月，信达公布了玛仕度肽 Ⅲ 期研究 GLORY-1 结果：治疗 32 周，4 mg 和 6 mg 组较基线平均减重 10.97%、13.38%；治疗 48 周，4 mg 和 6 mg 组较基线平均减重 12.05%、14.84%。
恒瑞医药同样也在 6 月公布了 GLP-1R/GIPR 激动剂 HRS9531 的 II 期结果：6 mg 剂量组 24 周可减重 16.8%。目前，HRS9531 已处于 III 期临床，预计 2025 年 8 月完成研究。
甘李药业不甘落后，也在 6 月公布了 GLP-1 受体激动剂 GZR18 的临床数据：经 35 周治疗，一周一次给药组减重 16.5%，两周一次给药组减重 11.3%；博瑞医药 GLP-1/GIP 双重激动剂 BGM0504 也在近日启动了 Ⅲ 期研究，根据已完成的 Ⅰa 期结果显示：在 2.5-15 mg 剂量下，经过 1 至 2 次给药，健康志愿者平均减重 3.24%-8.3%。
国产减肥药在短时间内频繁「亮剑」，从侧面证明了市场竞争的压力。
「新玩家」成焦点
正如开篇所言，减肥药市场的「下半程」竞赛具备两大看点，除中国市场的激烈厮杀外，GLP-1 基因疗法、减脂不减肌的新一代减肥疗法等「新玩家」的入局，备受药企和资本的关注。
这是因为，有多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1 药物主要存在两大不足之处：一是停药后会导致体重反弹，意味着患者需要长期用药；二是减重的同时会伴随脂肪和肌肉的流失。据研究结果显示，GLP-1RA 受试者减掉的体重中近 40% 为主要由肌肉质量构成的瘦体重，而肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。
今年 6 月 20 日，Allurion 公司宣布其研发的可消化胃球囊既能减脂又能增肌的惊艳研究结果后，股价大涨 145%。
可消化胃球囊的优势在于可吞咽，避免了手术、内窥镜检查的需要，能够充满胃部并停留约四个月，最终随粪便排出，原理是通过诱导饱腹感来减轻体重。
根据 Allurion 发表的一项研究结果显示，3 个肥胖中心的 571 名患者接受可消化胃球囊治疗 4 个月后，体重平均减少了 13.9 公斤，体脂率从 32.7% 下降到了 27.9%，而且瘦体重（包括肌肉质量）平均增加了 2.8 公斤。
另一边，Fractyl Health 公司基于 Rejuva 平台研发了一次性 AAV 基因疗法 GLP-1 PGTx，旨在通过胰腺内持久生产 GLP-1 来治疗 2 型糖尿病和肥胖。
今年 6 月，Fractyl Health 公布了 GLP-1 PGTx 的最新临床前数据：单次 GLP-1 PGTx 治疗在小鼠模型中减少脂肪重量并改善血糖控制；GLP-1 PGTx 可同时预防在司美格鲁肽停药后的血糖和体重反弹。
基因疗法 GLP-1 PGTx 的优势在于给药方式的革新，即通过一次性注入胰腺，实现长效治疗的效果，避免了传统 GLP-1 药物需要频繁注射的不便，而且在啮齿类动物模型中，显示出了优于司美格鲁肽的减重效果。
尽管 GLP-1 PGTx 仍处于临床前开发阶段，最终能否成功研发还存在不确定性，但已为代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。
减脂增肌药物成「新宠」
GLP-1 药物的不足，同样让减脂增肌药物成为了减肥药市场的新焦点。
目前，全球在研的减脂增肌药物主要靶向调节骨骼肌生长信号的激活素受体通路，包括 ActRII 受体、配体蛋白肌肉生长抑制素（MTSN）及激活素 A。
例如，减肥药巨头之一的礼来，于 2023 年 7 月斥资 19.25 亿美元收购 Versanis，拿下其核心产品 ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab。
Bimagrumab 最初是由诺华研发，用于治疗病理性肌肉缺失和无力，但由于临床失败被诺华砍掉。之后 Versanis 从诺华引进该药，用于开发减重适应症。
根据临床 II 期研究结果显示，接受 Bimagrumab 治疗 48 周后，患者的全身脂肪含量平均下降了 20.5%，同时肌肉质量增加了 3.6%。另外，Bimagrumab 单药或联合司美格鲁肽治疗 48 周后超重或肥胖成年人的临床 IIb 期 BELIEVE 研究还在进行当中，预计明年 6 月完成试验。
除此以外，来凯医药也自研了多款靶向 ActRII 受体信号通路的药物，包括用于肥胖的 ActRIIA 单抗 LAE102、ActRIIB 单抗 LAE103 和 ActRIIA/B 单抗 LAE123。其中，LAE102 已经在今年 6 月在国内开展针对超重/肥胖的 Ⅰ 期临床试验。
目前，也有一些药企选择布局靶向配体蛋白 MSTN 的药物，例如百时美施贵宝（BMS）/Biohaven 的 Taldefgrobep alfa、再生元/赛诺菲的 Trevogrumab、Scholar Rock 的 Apitegromab 和 Chugai 的 RG-70240 等。
Taldefgrobep alfa 是 BMS 开发的新型融合蛋白，与 MSTN 的结合亲和力最高。2022 年 2 月，Biohaven 公司从 BMS 引进 Taldefgrobep 的开发与商业化权益，而就在这项合作的 3 个月后，辉瑞以 116 亿美元收购了 Biohaven。目前，Biohaven 公司正在开展 Taldefgrobep 的 I 期临床研究，令人期待。
再生元则布局了一款靶向激活素 A 的药物 Garetosmab，这也是目前进度最快的抗激活素 A 单抗。再生元正在开展一项临床 II 期研究，旨在探索在使用或不使用 Garetosmab 的情况下，司美格鲁肽联合 Trevogrumab 能否改善减肥质量，并评估停用司美格鲁肽后体重下降的维持情况，不知能否公布出亮眼的临床数据。
对比来看，当前中国药企更多的是在加速研发 GLP-1 药物，较少布局减脂增肌药物这种全新的方向，意味着后者仍是蓝海市场。
结语
综上所述，减肥药市场正步入新的发展阶段，一边是中国市场竞争加剧，一边是「新玩家」如 GLP-1 基因疗法和减脂不减肌新疗法开始崭露锋芒，成为市场一大看点。
尽管市场预期这些新疗法有望解决现有疗法的不足，但仍需更多临床数据的验证。最终能否搅动减肥药市场的格局，尚需时间的检验。
（来源：贝壳社）
