我们常说：吸烟有害健康。在我们以往的认知里，吸烟能够增加多种疾病的风险，烟草危害是严重的公共卫生问题之一，烟草中的尼古丁等有害物质，已成为致癌和引发、恶化多种疾病的罪魁祸首。
但是我们现实生活中有不少“瘾君子”，烟龄长达数十年却依旧长寿，这是为什么呢？
近日，一项来自美国和上海交大研究团队的联合研究表明，烟龄长的人群肺细胞中体细胞突变率反而降低，即存在更强大的DNA修复能力，保护自己免受肺癌的侵害。该研究题为“Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking”，发表在 Nature Genetics 杂志。
80-90% 的终身吸烟者从未患上肺癌
肺癌是所有癌症死亡的主要原因，与吸烟密切相关。香烟中的化学致癌物，如多环芳烃 (PAH)，会引起 DNA 损伤，从而导致致癌突变。据报道，70% 的吸烟相关死亡发生在高龄人群中，80-90% 的终身吸烟者从未患上肺癌。
尽管吸烟者肺癌的肿瘤细胞通常含有数以万计从干细胞/祖细胞遗传下来并在肿瘤进展过程中积累的体细胞突变 ，但正常人近端支气管基底细胞 (PBBC) 中体细胞突变的情况却很少被研究。为了定量评估衰老和吸烟剂量对突变负荷的影响，需要对由不同年龄的从不吸烟者和一生吸烟剂量范围广泛的吸烟者组成的更大队列进行系统分析。
研究人员开发了精确的方法来定量分析单个细胞中的突变，利用这种方法从 14 名年龄在 11-86 岁之间的从不吸烟者和 19 名年龄在 44-81 岁的吸烟者中生成了正常人类支气管上皮的单细胞全基因组体细胞突变谱，从而能够定量分析单个支气管上皮细胞因年龄增长和终生接触烟草烟雾而产生的突变负担，以剖析这两个关键致癌因素的各自影响。
从不吸烟者肺细胞中的突变积累随年龄增长而变化
为了描述突变谱，研究人员在支气管镜检查过程中从总共 31 名参与者身上获取了 PBBC。参与者包括 12 名无吸烟史的成年人（从不吸烟者）和 19 名吸烟者，其中包括 7 名前吸烟者和 12 名当前吸烟者。在 19 名吸烟者中，14 名被诊断出患有肺癌，而只有 1 名从不吸烟者是肺癌患者。对于每位参与者，从冷冻的 PBBC 颗粒中分离出细胞核，并确定 3 至 8 个单个细胞核的突变频率和光谱。
为了研究 PBBC 中的突变频率与年龄的关系，对从不吸烟者的单个 PBBC 细胞核中的体细胞突变进行了定量分析。然而，在衰老过程中，PBBCs中的突变积累率约为肝细胞的一半，与人类B淋巴细胞的观察结果大致相似。
吸烟者 PBBC 的突变频率
与从不吸烟者类似，吸烟者细胞的突变频率随着年龄的增长而增加。重要的是，研究者观察到了一个有意思的现象——随着平均每年吸烟包数的增加，肺癌相关的DNA突变也随之线性增加；但当吸烟的包数达到每年23包之后，突变频率保持不变。
总结
癌症风险随着年龄的增长而呈指数增加，这可能是由于体细胞中突变的积累，随后体细胞会经过一轮又一轮的选择和进一步的突变。
研究中最有趣的发现可能是观察到吸烟者突变频率的剂量依赖性在 23 包年左右趋于平稳，重度吸烟者的突变负担与轻度吸烟者的突变负担并没有显著差异。这种现象与癌症发病率无关，因为癌症患者的突变频率与无癌患者的突变频率并没有显著差异。
总之，研究观察到重度吸烟者的突变频率趋于平稳，这强烈表明存在通过减少突变来降低肺癌风险的内在因素，例如通过提高 DNA 修复准确性或通过优化烟草烟雾解毒来减少 DNA 损伤。这项研究为进一步评估这些调节正常支气管细胞突变易感性的内在肺癌风险因素的性质提供了合理的基础。
来源：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01035-w#Abs1
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