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看看都有哪些新进展?
撰文 |刘书琦
糖尿病、心血管疾病(CVD)和慢性肾脏病(CKD)经常共存,美国心脏协会(AHA)发表建议,提出将因肥胖、糖尿病、CKD和CVD之间病理生理相互作用导致的全身性疾病定义为心血管-肾脏-代谢综合征(CKM)[1,2]。目前普遍认为,炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍为代谢风险因素发展的核心机制。
在6月24日举行的美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,来自多伦多大学的Alice Y Y. Cheng博士主持了一项重要议题,回顾了近一年来有关糖尿病临床试验数据。
糖尿病与心肾代谢
糖尿病与心肾代谢疾病紧密相关,在进行糖尿病、CVD、CKD等疾病管理时,不应将心肾综合征和代谢性疾病视为独立的疾病状态,而应作为相互关联的整体进行考虑。近期相关的研究也为此提供了新的治疗策略。
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《新英格兰医学杂志》发表的STEP-HFpEF研究[3]显示,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)类药物司美格鲁肽能显著改善肥胖相关心衰(HFpEF)患者的症状和生活质量,并减轻体重。
另一项发表于NEJM的开创性研究——FLOW研究[4]证实,司美格鲁肽对2型糖尿病(T2DM)合并CKD的患者具有明显的肾脏保护作用。此外,一项随机双盲临床SELECT试验[5]发现,司美格鲁肽还能降低非糖尿病CVD患者的心血管不良事件风险。
在《ADA糖尿病诊疗标准(2024版)》,即2024 ADA指南[6]中,对于降低T2DM患者的心肾风险建议中,也不仅仅只局限于一种治疗药物(图1)。对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心衰和(或)CKD或合并其高危因素的T2DM患者,无论糖化血红蛋白(HbA1c)水平如何,优先选择被证实能够降低心肾事件风险的药物,包括部分GLP-1RA和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)。
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图1 降糖药物在T2DM管理中的应用
糖尿病与肥胖
各种并发症(包括T2DM、高血压和CVD等)与超重和肥胖相关,这些并发症的患病率随着体重指数(BMI)的增加而增加。
The Lancet Diabetes & Endocrinology发表了一项关于Setmelanotide治疗下丘脑肥胖症的Ⅱ期临床试验结果 [7]。结果显示, Setmelanotide在治疗下丘脑肥胖症的Ⅱ期临床试验中显示出显著降低体重和BMI的效果,但需要更多研究来验证其长期疗效和安全性。
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研究结果显示,89%的患者BMI至少减少了5%,所有18例患者的总体平均百分比变化为:BMI变化-15%、体重变化-13%、腰围变化-10%。并且没有出现重大安全问题。常见的不良事件包括恶心(61%)、呕吐(33%)、皮肤色素沉着过度(33%)和腹泻(22%)。
该研究提示,Setmelanotide治疗与下丘脑性肥胖患者体重和饥饿感持续降低有关。但由于研究样本量小、年龄范围广,以及下丘脑肥胖症的异质性,仍需要通过Ⅲ期临床试验来进一步验证Setmelanotide的疗效和安全性。
Teplizumab为1型糖尿病管理提供新方向
在糖尿病领域,T2DM虽然占据主导地位,但1型糖尿病(T1DM)的全球增长趋势同样不容忽视。
PROTECT研究则进一步拓展了新诊断T1DM(3期)的治疗视野。该研究显示,结果显示:经过2次治疗(每次12天),78周时,Teplizumab组C肽水平显著高于安慰剂组(P<0.001),94.9%的受试者峰值C肽水平≥0.2pmol/ml。
试验中观察到的Teplizumab的不良反应包括头痛、胃肠道症状、皮疹、淋巴细胞减少和轻度细胞因子释放综合征,往往会自行消失。提示Teplizumab可显著延缓新诊断T1DM患者胰岛β细胞功能下降[8]。
混合闭环系统显著改善T1DM孕妇血糖控制
对于患有T1DM的女性来说,未出生的婴儿对血糖的小幅上升非常敏感,因此在怀孕期间将血糖水平保持在正常范围内对于降低母婴风险至关重要。
发表在NEJM上的一项多中心对照试验[9]中,将HbA1c水平至少6.5%的T1DM孕妇随机分组。研究结果提示,混合闭环系统可显著改善1型糖尿病孕妇的血糖控制。
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图2 混合闭环系统与标准治疗组结果对比
儿童和青少年T2DM的现状与展望
有研究数据[10]表明在青少年群体中,T2DM发病率稳步上升(图3)。
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图3 美国多种族青少年T2DM发病率时间趋势与APC
SEARCH调查显示,青少年T2DM的糖尿病肾病(DKD)、糖尿病视网膜病变、周围神经病变、高血压和动脉硬化的患病率均高于年龄和糖尿病病程匹配的青少年T1DM,即使在根据社会人口因素进行校正后也是如此。
有哪些手段可以在保持安全性的同时,又能改善青少年T2DM的血糖控制呢?与成人T2DM又有什么不一样?
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从FDA获批药物及产品观察新动向
➤ 肠促胰素 替尔泊肽(Tirzepatide) 已获FDA批准,适用于成年肥胖症患者和超重群体,以及因存在与体重相关的高血压、T2DM、CVD等健康问题并需要长期维持体重管理的人群。
➤ 用于治疗T1DM的细胞治疗药物Lantidra在去年获美国FDA批准上市,是全球获批上市的首款由胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法[11]。
➤ 近日,FDA批准销售首款非处方(OTC)连续血糖监测仪(CGM)Dexcom Stelo,适用于18岁及以上不使用胰岛素的人群。
➤ 6月10日,FDA批准了两款OTC CGM——Lingo™和 Libre Rio™。Lingo适用于18岁及以上希望改善整体健康和代谢状态的消费者;Libre Rio适用于18岁及以上、不使用胰岛素、通过生活方式调整来管理T2DM的患者。
➤ AspyreRx(原名BT-001)已获得美国FDA的批准,可用于为18岁或以上的T2DM患者提供认知行为治疗。
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结语
Vanita R. Aroda博士在最后表示,其实没有一种系统或是疾病状态不受糖尿病影响。
➤ 从病理生理机制来看,炎症/氧化应激/胰岛素抵抗等是CKM综合征的核心机制,我们不应将糖尿病、心、肾等疾病作为单独的存在来看待。
➤ 此外,青少年T2DM比青少年T1DM具有更为严重的临床病程,并且比成人T2DM具有更极端的代谢表型,易更早出现糖尿病并发症,及早进行生活方式调节并开展药物或手术治疗对预防和延缓疾病进展至关重要。
➤ 糖尿病患者管理中,除关注降糖外,应同时关注低血糖、体重控制和代谢指标等综合管理等问题。
➤ FDA目前也批准了各种管理糖尿病的药物和方法,但未来仍需深入开展各种临床试验。
参考文献:
[1] Ndumele CE et al; Circulation.2023;148:1636-1664
[2] Ndumele CE, et al. Circulation. 2023; 148(20): 1606-1635.
[3] Kosiborod MN et al; N Engl J Med 2023;389:1069-1084
[4] Perkovic V et al; N Engl J Med 2024 May 24.
[5] Lincoff AM, et al; N Engl J Med. 2023 ;389(24):2221-2232
[6] American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024:47(Suppl 1):5158-5178
[7] Roth CL et al; Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:380-89
[8] Ramos EL et al; N Engl J Med 2023;389:2151-2161
[9] Lee TTM et al; N Engl J Med 2023;389:1566-1578
[10] Perng W et al; Diabetes Care 2023:46(3):490-499
[11] Garvey WT et al; Lancet. 2023;402(10402):613-626
责任编辑|冯梓莹
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