撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
重度抑郁症（MDD）是全球致残和致死的主要原因之一。大约30%的重度抑郁症患者对标准疗法（例如抗抑郁药物和心理治疗）没有反应，从而导致难治性抑郁症（TRD） 。
脑深部刺激（DBS），通过向大脑特定区域植入电极并传递电脉冲以调节神经活动，已成为治疗重度抑郁症的一种有前景的方法。 有几个大脑区域已成为缓解抑郁症状的靶点 ，包括胼胝体下扣带回（SCC）、伏隔核（NAc）、内囊前肢（ALIC）和前脑内侧束（MFB）。 然而，随机对照试验的结果并未始终如一地得到重复。尽管这种不一致可能由多种因素引起（包括患者群体的异质性、疾病的复杂性以及手术程序和刺激参数的可变性），但总体低响应率表明脑深部刺激治疗需要新的靶点。
最近，缰核（Habenula，Hb） 成为治疗抑郁症的潜在靶点，人类和动物研证据表明，缰核，尤其是外侧缰核（LHb），与多种精神疾病有关，特别是重度抑郁症（MDD）。从解剖学角度来看，外侧缰核（LHb）对下游的多巴胺能和血清素能系统产生强大影响，包括中脑腹侧被盖区（VTA）、黑质致密部（SNc）和中缝核（RN）。这些单胺能中枢向广泛的皮质区域发送直接和间接的投射。在功能上，外侧缰核（LHb）是反奖赏系统的主要参与者和中心，LHb及其神经回路的异常活动与抑郁症的病理生理学有关。
2024年7月12日，清华大学李路明院士、中国科学院心理学研究所涂毅恒研究员、中国人民解放军总医院崔志强主任医生等在 Nature 子刊Nature Mental Health上发表了题为：Deep brain stimulation of habenula reduces depressive symptoms and modulates brain activities in treatment-resistant depression 的研究论文 。
研究团队在6名 难治性抑郁症 （TRD）患者的大脑双侧缰核（Hb）植入脑深部刺激（DBS）电极，然后给予高频持续刺激，并在首次脑深部刺激开机时探讨了急性刺激缰核对缰核局部神经活动及相关奖赏环路关键脑区的影响。结果显示，缰核脑深部刺激能够显著减轻患者的抑郁和焦虑症状并调控奖赏环路关键脑区的活动，这些数据为临床采用缰核脑深部刺激治疗难治性抑郁症患者提供了证据。
抑郁症动物模型试验表明，外侧缰核（LHb）表现出增强的活性和爆发式放电神经元数量的增加。 人类的功能和结构成像研究也揭示，重度抑郁症（MDD） 患者中，缰核（Hb）存在过度活跃和体积增大的情况。
基于高频刺激在帕金森病中成功用于阻断丘脑底核过度活跃的应用，最近的试点研究则评估了高频缰核脑深部刺激（DBS）在难治性抑郁症（TRD）患者中的安全性和有效性，这表明了缰核是抑郁症的脑深部刺激（DBS）治疗的一个有前景的靶点。然而，高频刺激调节缰核活性和神经回路的机制，以及其与患者抑郁症状的关联，目前尚不清楚。
在这项最新研究中，研究团队进行了一项开放标签临床试验，将脑深部刺激（DBS）电极植入了六名难治性抑郁症（TRD）患者大脑的双侧缰核（Hb）中，然后给予高频持续刺激，并在首次脑深部刺激开机时探讨了急性刺激缰核对缰核局部神经活动及相关奖赏环路关键脑区的影响。
DBS设备及临床试验方案
试验结果显示，脑深部刺激（DBS）系统能够在刺激开启和关闭期间无线收集局部场电位（LFP）信号，并且与磁共振成像（MRI）兼容。在首次治疗阶段（定义为第0个月）开启和关闭刺激时，研究团队从双侧缰核收集了LFP信号以及全脑血氧水平依赖（BOLD）信号，并在第1个月、3个月和6个月的随访中跟踪了临床结果。结果显示，与基线相比，6名患者的17条汉密尔顿抑郁（HDRS 17 ）评分在1个月随访时降低为62.1%， 3个月随访时为64.0%， 6个月随访时为66.2%；同时，患者的汉密尔顿焦虑量表（HARS）评分在1个月随访时降低为59.6%，3个月随访时为64.1%，6个月随访时为64.1%。
患者的个性化临床结局
总的来说，该研究报道了缰核（Hb）脑深部刺激（DBS）治疗难治性抑郁症（TRD）患者的临床效果，探索了缰核脑深部刺激治疗难治性抑郁症患者的局部电生理及调控患者奖赏环路的神经机制，为临床采用缰核脑深部刺激治疗难治性抑郁症患者提供了证据。
2022年10月，李路明团队在《国家科学评论》（National Science Review）发表了题为：Progress in the development of a fully implantable brain–computer interface: the potential of sensing-enabled neurostimulators 的研究论文 【2】 。
李路明团队开发了一款可进行实时蓝牙传输的神经刺激器，该刺激器能够在植入后同步采集多通道的局部场电位信号，并通过蓝牙传输的方式传送至体外分析平台。在这项研究中，李路明团队在一名帕金森病患者身上开展了临床试验，以丘脑底核为植入靶点，在患者完成脑深部刺激（DBS）手术14个月后进行了脑机接口实验。
据悉，这是国内首个治疗帕金森病的全植入式脑机接口，也是首次实现的基于脑深部核团局部场电位运动信息的全植入式脑机接口。
李路明，1968年2月出生，于1991年获清华大学学士学位、1996年获清华大学获博士学位，此后历任清华大学机械工程讲师、副教授、教授。2004年任清华大学航天航空学院人机与环境工程研究所所长，2011年任清华大学航天航空学院航空宇航系主任，2016年任清华大学航空航天学院常务副院长，2018年任清华大学航空航天学院院长，2022年任清华大学党委常委、副校长。2023年11月当选中国科学院院士，2023年12月任清华大学校长、党委副书记。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s44220-024-00286-2
2. https://doi.org/10.1093/nsr/nwac099