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减少激素用量、MG恶化与危象仍是MG治疗领域的热点议题。
2024年6月29日至7月2日，第10届欧洲神经病学大会（EAN）在芬兰赫尔辛基召开，这场每年一度的学术盛会是展示和讨论神经病学领域最新科学研究和临床实践的主要平台，旨在通过知识共享和创新来改善神经病学领域的患者护理和治疗效果。在重症肌无力（MG）领域，本届EAN大会上都有哪些热点话题值得关注？
图 第10届EAN大会海报
MG诊疗快览：明确预后危险因素，
提前进行有效干预
EPR-285：Predictive serological biomarkers of disease outcome in myasthenia gravis 预测重症肌无力预后的血清学生物标志物
抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体是MG最常见的致病性抗体，可与成人或胎儿AChR亚型特异性结合。一项来自意大利的横断面研究纳入了174例确诊为AChR抗体阳性的MG患者，对预测MG临床结局的生物标志物进行了探索。结果显示，在“患者接受的症状状态”（PASS问卷）中，相比回答“否”的患者，回答“是”的患者成人型/胎儿型AChR免疫活性比率显著较低（P=0.039），这表明临床结果良好（PASS结果为是）患者的抗体主要与胎儿型AChR结合。达到微小状态（MM）或更好的患者的成人型/胎儿型AChR免疫活性比率显著低于有症状患者（P=0.001），完全缓解患者的成人型/胎儿型AChR免疫活性比率也显著低于MM患者（P=0.04）。对比眼肌型和全身性MG患者时则没有发现这一比值的显著差异。该研究结果提示成人型/胎儿型AChR免疫活性比率可能是预测AChR抗体阳性MG患者结局的生物学指标[1]。
EPO-197 Impact of myasthenia gravis on patients' daily life: Findings from the ME&MG open decentralised study基于ME&MG开放分散式研究：MG对患者日常生活的影响
ME&MG是一项在美国、加拿大开展的开放分散研究，其中纳入了199名全身型重症肌无力（gMG）患者，均使用ME&MG openTM数字工具完成每月的问卷调查。本次EAN大会上公布了基于该研究的电子患者报告结果（EPROS）和潜在影响因素描述的gMG给患者造成的影响。199名参与者中有65%为女性，平均年龄57±16岁。结果显示，在所有参与者中，PHQ-8（6.5±5.1）、ISI（9.0±6.0）、慢性疼痛（2.5±2.4）、MG-ADL（5.2±3.7）、MG QOL-15R（12.0±8.0）基线评分可表明gMG对患者生活有显著影响。当疾病控制不充分时，PHQ-8（9.8±4.0，P<0.05）、MG-ADL（10.6±3.2，P<0.0001）、MG-QOL-15R（21.0±6.0，P<0.01）评分显著高于对照组。与工作或失业患者相比，不能工作患者的PHQ-8（10.0±5.0，P<0.05）和MG-QOL-15R（20.0±5.7，P<0.001）评分显著增加。这与此前报道保持一致，未来将继续通过纵向分析确证ME&MG openTM数字工具收集EPROS的可靠性[2]。
EPO-201 Navigating the triggers of fear and anxiety after diagnosis of Myasthenia Gravis 诊断MG后患者发生恐惧和焦虑的触发因素
MG患者经常会出现焦虑，从2022年8月至2023年8月，一项来自美国的研究应用特定的人工智能工具与近期被诊断为MG的患者进行在线英语对话，以明确诊断MG后患者的焦虑感受与触发因素。结果显示，有36%（n=1177/3268）患者在诊断时表现出自我描述的焦虑，比诊断前（48%）低25%，另外43%（n=1405/3268）的患者提及了恐惧，比诊断前（38%）增加约13%。不确定性（18%）是最常见的焦虑诱因（n=1177/3268），包括对诊断严重程度的焦虑、不知道预后如何以及未来症状是否会恶化，此外症状不适（13%）和疲劳（5%）也是重要的焦虑诱因。恐惧主要由灾难性想法（21%）引发，包括对功能丧失、生活方式限制和死亡的恐惧，有14%则是由于身体症状、不适和疲劳引起的生理功能影响所致，其他担忧包括财务影响（3%）和人际关系影响（5%）。该研究表明，医疗保健从业人员在治疗新诊断的MG时应考虑进行早期症状缓解和心理健康支持[3]。
EPO-403 Intensive care due to exacerbation of myasthenia gravis: Risk factors and prognosis MG恶化导致重症监护的危险因素和预后
MG恶化可伴有即将发生的呼吸衰竭，患者常需要进行重症监护。本次EAN大会上一项回顾性注册研究分析了2008年至2021年芬兰地区MG患者需要进行重症监护的危险因素和患者预后。结果显示，在386例MG患者中，共有35例（9%）因MG恶化而需要重症监护，中位时间为诊断后5.3个月。与门诊组相比，重症监护组诊断为MG的平均年龄更高，合并症更多。胸腺瘤（OR 4.8；P=0.028）和女性（OR 2.1；P=0.045）是MG恶化导致重症监护的独立危险因素。住院前高mRS评分和晚发性MG（LOMG）与重症监护时间延长相关，重症监护时间延长和年龄较大的患者6个月死亡率（14.3%）较高。研究显示，LOMG或胸腺瘤患者接受重症监护的风险增加，通常发生在确诊后6个月内，因此在为这些MG患者选择早期治疗药物时应更加慎重[4]。
EPO-405 Short-term and long-term prognoses in sub-very-late-onset and super-late-onset myasthenia gravis patients 对亚晚发性和超晚发性MG患者的短期和长期预后的研究
LOMG多指首次发病在50岁以后的MG患者。本次EAN大会上一项回顾性、观察性病例对照研究探索了影响发病年龄≥65岁的MG患者短期和长期预后的临床因素。该研究共纳入59例患者，其中28例为亚晚发型MG（S-VLOMG，发病年龄在65~69岁），31例为超晚发型MG（SLOMG，发病年龄≥70岁）。结果显示，所有患者均在2年内达到微小状态（MMS），达到MMS的中位时间为168.0天。与SLOMG组相比，S-VLOMG组在第3个月和第6个月的MG-ADL评分较低（P=0.002，P=0.001），从启动治疗到达到MMS的时间较短（P=0.02）[5]。
图 随访过程中两组患者MG-ADL变化情况
通过Cox比例风险模型，发病年龄（65~69岁，HR=2.339，P=0.022）、基线MGFA分级（OMG，HR=2.534，P=0.020）、基线MG-ADL≤2（HR=10.463，P<0.0001）和基线时无肢体无力（HR=3.356，P=0.004）与6个月的短期预后相关。影响24个月的患者远期预后的因素与6个月相似，只增加了6个月时ΔMG-ADL的变化（HR=1.155，95%CI=1.042~1.280，P=0.006）这一项因素。该研究表明，与SLOMG患者相比，S-VLOMG患者的短期预后较好，但两者长期预后相似[5]。
图 两组患者从开始治疗到实现MMS的时间
EPO-601 Comparison between IVIG and plasma exchange in the management of myasthenia crisis 静脉注射丙种球蛋白与血浆置换治疗MG危象的疗效比较
一项来自印度的开放标签试验比较了IVIG（400mg/kg/天，共5天）和膜型PLEX（40mL/kg/隔日，共5个疗程）在MG危象（MC）中的疗效。该研究中17例患者共发生了44次MC，其中有15次使用了IVIG，有8次使用了PLEX，感染是导致MC的最常见原因（61.4%）。IVIG组患者的平均年龄高于PLEX（P=0.02），其他基线特征基本一致。结果显示，IVIG组所需机械通气时间较PLEX组更长（17.47±11.32天 vs 7.38±7.40天；P=0.018），但两组住院时间和达到恶化前状态的时间无显著差异。在不良反应方面，IVIG组出现过敏反应的概率为6.7%，出现肌酐升高的概率为13.3%，其中1次治疗时患者需停止治疗。在PLEX治疗过程中出现短暂的血压下降的概率为50%，但不需要停止治疗。该研究表明，与IVIG相比，膜型血浆置换可缩短MC的机械通气时间，在血浆置换过程中血压监测非常重要[6]。
MG靶向治疗药物如何选择？
真实世界中需考虑多种因素
口服糖皮质激素（OCS）是控制MG患者症状的常用药物，本次EAN大会上一项研究使用日本索赔数据库（JMDC）数据对长期使用OCS对MG患者造成的影响进行了具体评估。结果显示，在2107例被确诊为MG的患者中有576例使用OCS，其中201例使用高剂量OCS（≥7.5mg/天），366例使用低剂量OCS（<7.5mg/天）。高剂量OCS组和低剂量OCS组的基线合并症无明显差异。结果显示，与低剂量OCS组相比，高剂量OCS组进行IVIG治疗的频率更高（1.72个疗程/年vs 1.30个疗程/年），长期住院（≥10天）率显著增加（OR=1.832，P=0.007），新并发症，如糖尿病（P=0.0015）、骨折或骨质疏松（P=0.0000）、神经精神疾病（P=0.0001）和败血症（P=0.0022）的发生率显著升高[7]。
从上述研究中可以看到，MG患者长期使用高剂量OCS与严重不良事件有关。在OCS与传统免疫抑制剂之外，当前临床上已开始使用靶向生物制剂治疗MG，同时探索联用后的激素减量情况。适应证外用药的利妥昔单抗（RTX）即其中之一，此前RTX对gMG病例的疗效多有报道，本次EAN上一项来自美国的单中心、回顾性队列研究比较了初治gMG患者（n=68）接受RTX单药治疗（G1）与RTX联合OCS（G2）的疗效。结果显示，尽管基线时联合治疗组的患者病情更重，但在治疗第3、6、9、12个月时两组患者病情严重程度无显著差异，而联合治疗组中补救治疗率更高（G1：20.41% vs G2：47.37%，P=0.037）。在安全性方面，两组之间的不良事件发生率相似（G1:0% vs G2:14.29%，P=0.178）。最终该研究得出结论，在MG患者中单独使用RTX与RTX-CS一样有效，提示可避免使用OCS，减少副作用的同时还能减少补救治疗率，并且不影响MG的预后[8]。
本次EAN大会上一项来自美国的回顾性研究基于美国医疗和药房索赔数据库评估了真实世界中引入艾加莫德治疗后OCS的应用情况，共纳入576例启用艾加莫德治疗的gMG患者，其中有231例在基线时使用了OCS，每日平均剂量为19mg/天。结果显示，相比基线，引入艾加莫德后第3个月（15.6mg/天，P=0.0007）和第6个月（14.5mg/天，P=3.99x10-6）时OSC使用量明显减少。在75例治疗前后均完成了MG-ADL评估的患者中，引入艾加莫德治疗6个月后患者的MG-ADL平均评分从基线时的8.7分明显下降至4.5分（P=1.2x10-14）[9]。
另一项来自意大利的研究则同时评估了接受依库珠单抗和艾加莫德治疗的gMG患者在真实世界中的临床结局，其中重点评估了两种药物治疗过程中患者的激素减量情况。该研究共招募了63名患者，其中32名AChR抗体阳性的难治性gMG患者接受依库珠单抗治疗，31名难治性gMG患者接受艾加莫德治疗[10]。
表 患者基线特征
该研究的中位随访时间234天，两种治疗均耐受良好。接受艾加莫德治疗的患者更有可能选择暂停治疗（HR 3.732；CI 1.041-13.385；P=0.043），主要原因包括MG恶化、患者选择以及不良事件。依库珠单抗与降低MG恶化/危象发生率相关（OR 0.545，CI 0.363-0.818；P=0.003）[10]。
图 治疗时长和治疗期间的MG恶化/危象发生率
随访24周时，依库珠单抗组患者的MG-ADL评分下降6.5分，艾加莫德组下降5.0分（P=0.188）；依库珠单抗组患者的QMG评分降低8.0分，艾加莫德组下降2.9分（P=0.003）。在激素减量方面，依库珠单抗组和艾加莫德组的泼尼松平均减量剂量分别为21.3mg和8.1 mg（P=0.026），前者的激素减量速度为13.1mg/月，后者为3.2mg/月（P=0.001）。该研究最终得出结论，基于难治性gMG患者的MG-ADL和QMG评分的降低，可以说依库珠单抗和艾加莫德在真实世界中均是gMG的有效治疗药物，此外依库珠单抗治疗后患者出现暂停治疗或恶化/危象的可能性小，且依库珠单抗与泼尼松使用量减少相关[10]。
不止国外，国内同样评估了依库珠单抗在出现MG危象的患者中的疗效与安全性，来自复旦大学附属华山医院的研究者针对4例出现MG危象（MC）的AChR抗体阳性难治性MG患者进行了一项为期12周的前瞻性病例系列研究。4例患者均接受依库珠单抗治疗（前四周每周900mg，然后每两周1200mg）并且在接种脑膜炎球菌疫苗后的2周内进行预防性抗生素给药。在基线及第4、8、12、16、20和24周时采用MGFA-QMG和MG-ADL评分进行临床评估，并在依库珠单抗治疗前后检测了患者血清抗AChR抗体、CH50、C1q、C5a和可溶性C5b-9的水平[12]。
表 4例患者基线特征
结果显示，4例患者的MGFA-QMG和MG-ADL评分经依库珠单抗治疗后均有显著改善，尤其是眼部和球部肌力。治疗第12周时，患者的MGFA-QMG（22.25±4.92 vs 7.5±5.74）和MG-ADL评分（18.25±2.5 vs 2.75±4.86）均较基线有所改善[12]。
图 治疗24周过程中患者MGFA-QMG和MG-ADL量表评分变化
在血液指标方面，经依库珠单抗治疗后患者血清CH50和可溶性C5b-9水平持续下降，提示有效的补体抑制，抗AChR抗体滴度、C1q和C5a无显著变化。有3例患者实现最小症状表达（MSE）并在24周时仍处于缓解状态，另1例患者在16周时死于心力衰竭。在治疗过程中未报告明显的副作用[12]。
图 治疗12周时患者血液指标变化
这一结果支持进行进一步的大规模前瞻性研究并长期随访，以确定依库珠单抗在真实世界中的安全性和有效性[12]。
专家点评
MG是一种严重的自身免疫性神经肌肉接头疾病，其中全身型MG（gMG）通常可表现为全身骨骼肌的波动性、运动依赖的无力、不耐疲劳，严重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭。糖皮质激素及其他非激素类免疫抑制剂能使大多数MG患者的病情得到有效控制，然而长期使用激素所带来的不良反应仍为MG治疗中的难题，并且即使经上述治疗，仍有一小部分存在激素禁忌症或对激素不耐受的患者陷入治疗困境，发展成为“难治性MG”。这次在EAN大会现场，难治性MG患者的诊治以及MG长期治疗过程中的激素减量仍然是重点议题。
近年来，MG的相关研究取得了显著进展，以免疫细胞、补体、新生儿Fc受体以及细胞因子为靶点的靶向免疫治疗在MG患者中已经完成了Ⅱ、Ⅲ期临床试验，部分已被各国批准上市，本次EAN大会也通过各种指标对靶向治疗药物的疗效进行了全面评估。
研究显示，靶向药物能够快速改善难治性MG患者、MG危象患者的症状，在改善预后及激素减量方面的疗效均表现优秀。
本届EAN大会中MG领域的最新研究对于临床实践具有重要指导意义，为对MG患者进行个体化预后评估和治疗决策提供了有力的证据支持。在疾病的长期管理过程中，应综合考虑多种预后评估指标，尽早采取有效的干预措施，全面有效控制病情，以提高患者生活质量。
专家简介
常婷教授
空军军医大学第二附属医院神经内科副主任医师、副教授，医学博士，博士研究生导师，博士后合作导师
陕西中青年科技创新领军人才；
空军军医大学第二附属医院前沿医学创新中心PI；
陕西重症肌无力专科联盟负责人；中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国罕见病联盟重症肌无力协作组副组长
中国卒中学会第二届青年理事会理事
陕西省医师协会神经内科医师分会副会长
参考文献：
[1]EPR-285：Predictive serological biomarkers of disease outcome in myasthenia gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[2]EPO-197 Impact of myasthenia gravis on patients'daily life:Findings from the ME&MG open decentralised study.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[3]EPO-201 Navigating the triggers of fear and anxiety after diagnosis of Myasthenia Gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[4]EPO-403 Intensive care due to exacerbation of myasthenia gravis:Risk factors and prognosis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[5]EPO-405 Short-term and long-term prognoses in sub-very-late-onset and super-late-onset myasthenia gravis patients.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[6]EPO-601 Comparison between IVIG and plasma exchange in the management of myasthenia crisis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[7]EPO-480 Clinical impact of high dose corticosteroids on hospitalisations and complications in patients with Myasthenia Gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[8]EPO-402 Rituximab alone is as effective as associated with steroids on naive patients with generalized myasthenia gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[9]EPO-408 Real-world reduction in oral corticosteroid utilization following efgartigimod initiation.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[10]OPR081 A reallife comparison of eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[11]EPO-207 Eculizumab as rescue therapy in two gMG patients with worsening symptoms while on Efgartigimod.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[12]EPO-407 The safety and efficacy profile of eculizumab in myasthenic crisis:A prospective case series.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
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审批编号：CN-138670 过期日期：2024-12-31
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