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ADA会场直击，再话T2DM缓解、强化治疗以及TIR，解析基础胰岛素GLP-1RA如何作用于糖尿病管理。
2024年美国糖尿病协会（ADA）年会刚刚落下帷幕，作为全球规模最大的内分泌领域学术会议之一，本次ADA年会回顾过了去一年在糖尿病领域的疾病研究、预防和治疗方面取得的重要进展，同时，也为糖尿病管理带来新的启示。
“2型糖尿病（T2DM）缓解标准是什么？基础胰岛素GLP-1RA对实现T2DM缓解有哪些影响？”
“短期胰岛素强化治疗方案后续血糖管理该如何进行？如何选择序贯治疗药物？”
“TIR对糖尿病患者而言，有何重要之处？糖尿病患者如何高达标、稳控糖？”
以上均为临床热议的话题，在ADA中也均有相关新进展披露。基于此，“医学界”特邀中山大学附属第一医院李延兵教授、北京大学人民医院蔡晓凌教授、河北医科大学第三医院李玉坤教授结合ADA以及上述话题，为广大医务工作者进行分享。
糖尿病缓解易如反掌，
ADA新研究如是说
T2DM一直被认为是一种遗传因素与环境因素相互作用所致、以高血糖为特征的进展性疾病，需要长期使用降糖药物治疗[1]。但近年来随着T2DM疾病谱的改变和循证医学证据的不断积累，这一认识正在逐渐改变[1]，糖尿病缓解不再为奢望。
对此蔡晓凌教授表示，关于糖尿病缓解的标准，我国共识以及ADA相关共识均有说明：
首先关于缓解的人群需要有一个定义，排除自身免疫性糖尿病、特殊类型糖尿病，以及病程长、并发症较重，且胰岛功能较差（血糖达标时，空腹C肽<1.0μg/L）的患者；
其次，此类患者在无降糖药物治疗的情况下，血糖仍可处于达标或正常状态；
最重要的是，患者停用降糖药物至少3月后，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%。
上面三大要素可作为T2DM缓解标准[1]。但在部分情况下，如存在血红蛋白变异、疾病影响红细胞生存时间以及HbA1c检测方法不规范等，HbA1c不能反映真实血糖水平，可以用空腹血糖（FPG）<7.0mmol/L或通过连续葡萄糖监测（CGM）估算的HbA1c<6.5%，作为T2DM缓解的替代标准[1]。
蔡晓凌教授指出，糖尿病缓解在本次ADA年会上被反复提及，其可作为一个评估药物疗效的指标被应用于各大研究以及其事后分析，比如SELECT研究，这是一项聚焦于药物心血管、体重获益的研究，然也有一项专门关注试验组和对照组糖尿病缓解率的事后分析被披露，此外，我们还关注了一项为期16周、随机对照的评估短期强化代谢干预（包括强化饮食、运动和糖尿病管理指导，以及二甲双胍和德谷胰岛素利拉鲁肽注射液）对T2DM缓解影响的研究[2]。研究结果显示，在糖尿病缓解方面，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液对于改善HbA1c、体重、胰岛功能评价指标等等具有一定优势（研究具体内容如下）。
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1870-LB：一项随机对照试验——使用固定比例德谷胰岛素和利拉鲁肽在内的代谢干预方案评估2型糖尿病缓解（图1）。
研究背景：一项多中心开放标签随机对照试验，研究将5年内确诊为T2DM，既往未使用过胰岛素治疗的患者分配到16周的短期强化代谢干预组或标准治疗组，并随访糖尿病复发，以及停止降糖药物后持续一年的缓解情况。
研究结果：随机选取159例患者，年龄57±10岁，糖尿病病程2.6±1.5年，体重指数（BMI ）33.5±6.5kg/m2，HbA1c 7.0±0.5%（干预79例，对照组80例）进行分析。在16周的干预期结束时，与对照组相比，干预组的HbA1c较低（5.8±0.4% vs 6.8±0.6%；P<0.0001），体重减轻更多（3.3±4.4% vs 1.9±3.0%；p=0.02）。
与对照组相比，干预组糖尿病复发的总体风险较低（HR 0.63；95%CI 0.45， 0.88；P=0.007），但这一趋势并未随时间推移而持续。在干预期之后，干预组的缓解率在12周（17.7% vs 12.5%；RR 1.42， 95%CI 0.67，3.00；P=0.36）或52周（6.3% vs 3.8%；RR 1.69， 95%CI 0.42， 6.82）没有显著升高。
研究结论：包括德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在内的短期强化代谢干预在未达到持续缓解的情况下降低了T2DM复发的风险。
图1
循证共识加持，
聚焦强化后续方案选择
随着研究的深入，我们了解到关于缓解T2DM的方法多种多样，包括但不限于强化生活方式干预、减重药物、非胰岛素类降糖药物、胰岛素、代谢手术五方面。其中短期胰岛素强化治疗可通过消除高糖毒性，缓解脂毒性，改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性，从而实现T2DM缓解[3]。这些不同的方案在本次ADA大会上亦有所提及。
关于短期胰岛素强化治疗方案，李延兵教授以已诊断的T2DM患者举例道：“对于已诊断T2DM患者，我们直接用胰岛素强化治疗诱导疾病缓解是一可行方案，但是大多患者存在病程长，胰岛功能损伤较大等问题，因此在临床上诱导缓解的比例并不高，仍需后续管理。
也就是说，在短期胰岛素强化治疗1~2周后，待高糖毒性克服、血糖控制平稳、胰岛功能有所改善，我们应及时过渡到简便的后续治疗方案。年轻、血糖波动不明显、强化治疗期胰岛素用量较小、具有一定的胰岛功能的患者，更适合转换为基础胰岛素联合口服降糖药治疗方案或基础胰岛素联合胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗，或者是基础胰岛素GLP-1RA复方制剂进行血糖管理。”
关于上述观点，也有《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》作为佐证，其明确指出，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗可兼顾空腹血糖和餐后血糖，并能够减少胰岛素的剂量；且在胰岛素使用剂量更低或相同的的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应[4]。
这一选择的疗效也得到了循证认可，IDegLira-HIGH研究显示，在HbA1c较高（≥9%-15%）的T2DM患者中，每日注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗方案在降低HbA1c方面非劣效于基础-餐时胰岛素每日多次注射方案，并且与体重减轻和更少低血糖事件相关[5]。
此外，一项旨在评估基础-餐时胰岛素治疗方案转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后疗效和安全性SIMPLIFY研究显示（图2），基础-餐时胰岛素治疗方案转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗后，HbA1c、体重、低血糖发生率、7点SMBG、胰岛素剂量显著改善[6]。
图2
李延兵教授表示，这些均可证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在胰岛素强化后续治疗中的有效性和安全性，期待未来有更多的循证证据可以证实其转换治疗后的疗效。
降糖强中带稳，
续写血糖管理新篇章
说到T2DM管理，血糖达标仍是大多数糖尿病患者治疗的第一要务。
既往临床治疗中，HbA1c是评估患者血糖水平的常用指标，然而，HbA1c虽能反映3个月内血糖的平均水平，但无法反映血糖波动的情况。李玉坤教授指出，血糖变化是具有波动性的，单纯用平均数值难以鉴别患者低血糖、高血糖，以及发生时为患者带来的危害，尤其是低血糖，一次低血糖的发生可能抵消掉一生维持血糖正常的益处。幸而，随着CGM技术的进步，国内外指南共识引入葡萄糖目标范围内时间（TIR）作为短期血糖治疗的直观和关键参数。
TIR不仅可作为HbA1c的补充标准，其与糖尿病患者临床结局相关，TIR每降低10%，心血管疾病（CVD）死亡风险升高5%（HR 1.05，95%CI 1.00～1.11），全因死亡风险升高8%（HR 1.08，95%CI 1.05～1.12）[7]。这也是这些年间TIR被愈发重视的原因。
T2DM患者在治疗时，应选择全天平稳控糖、更符合生理胰岛素分泌模式、低血糖风险小的药物，以减少血糖波动。李玉坤教授表示，随着科学技术的发展，糖尿病领域药物不断推陈出新，比如我们本次ADA年会上，看到可作用于两种受体、发挥不同作用机制、由两种降糖药物德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复合制剂——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。该制剂中的德谷胰岛素降糖作用持续时间超过42h，作为超长效胰岛素，其可以控制空腹血糖；利拉鲁肽作为近年来的明星药物，可以葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，降糖的同时不造成低血糖，可以说是“智能”控糖药，降糖作用持续时间约为24h[8]，从而实现全天平稳降糖。
由此看来，临床上德谷胰岛素利拉鲁肽注射液起到了“1+1＞2”的作用，其不仅可兼顾全天血糖，减少基础胰岛素的剂量，改善心血管高危风险因素，还可在“增效”的同时做到“减副”，其可减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险及GLP-1RA治疗相关的胃肠道不良反应[6]。
而且，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在维持血糖平稳方面，也积累了充足的循证医学证据。DUAL Ⅰ延长研究CGM亚组，共纳入260例T2DM患者，CGM数据显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗52周后TIR可达87%[9]，这一数据十分亮眼（图3）。
图3
小结
在糖尿病患病率高发的今日，不管是糖尿病缓解、短期胰岛素强化治疗，还是TIR、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，这些新理念、新指标、新药物的诞生均为了糖尿病患者从此中获益，拥有更好的生活质量和预后。
本次来自ADA的前瞻性研究和既往真实世界研究等循证一致支持，德谷胰岛素利拉鲁肽可用于T2DM患者全程管理，可平稳控糖、避免体重增加、减少胰岛素剂量，甚至具有缓解获益。相信随着德谷胰岛素利拉鲁肽的广泛应用，将有更多T2DM患者从中获益，也期待其在明年ADA上仍然有“惊喜”带给我们！
参考文献：
[1]《缓解型糖尿病中国专家共识》编写专家委员会. 缓解2型糖尿病中国专家共识[J]. 中国全科医学,2021,24(32):4037-4048.
[2]ZUBIN PUNTHAKEE,et al.Evaluating Remission of Type 2 Diabetes Using a Metabolic Intervention Including Fixed-Ratio Insulin Degludec and Liraglutide—A Randomized Controlled Trial.Abstract.1870-LB.
[3]中国胰岛素分泌研究组.短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识[J].中华糖尿病杂志, 2021, 13(10): 949-959.
[4]中国胰岛素分泌研究组.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识[J].中华糖尿病杂志,2021,13(10):949-959.
[5]GALINDO,et al.217-OR-A Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of IDegLira vs.Basal Bolus in Patients with Poorly Controlled Type 2 Diabetes and Very High HbA1c(≥9%–15%):IDegLira HIGH Trial.2022 ADA.
[6]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215.
[7]Lu JY，Wang CF，Shen Y，et al. Time in range in relation to all ‐cause and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes：a prospective cohort study. Diabetes Care，2021，44：549‐555.
[8]田勍,洪天配. 德谷胰岛素-利拉鲁肽复方制剂在2型糖尿病治疗中的临床研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(9):913-916.
[9]Aroda VR, González-Galvez G, Grøn R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL Ⅷ):a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8): 596-605.
专家简介
蔡晓凌
毕业于北京大学，北京大学人民医院内分泌科，主任医师，博士研究生导师。
主要从事新诊断糖尿病药物治疗，1型糖尿病，肥胖症诊治。
中华医学会糖尿病学分会青年委员
中华医学会糖尿病学分会教育学组委员
北京医学会糖尿病分会委员
中国女医师学会糖尿病专委会委员
中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员
中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专委会副主任委员
北京整合医学会糖尿病学分会常委
中国糖尿病杂志编委
中华糖尿病杂志通讯编委
中华医学杂志英文版通讯编委
澳大利亚墨尔本大学访问学者
李延兵
二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医
中山大学附属第一医院内分泌科主任
广东省卫生厅内分泌重点实验室主任
广东省医学会内分泌学分会主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员
中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长
中国胰岛素分泌研究组组长
中国女医师协会糖尿病专业委员会常委
广东省国家级医学领军人才
国家重大慢病重点专项首席专家
J Diabetes Res 客座主编、Diabetes Metab Res Rev
客座编辑、中华糖尿病杂志编委、中华内分泌代谢杂志编委、
中华肥胖与代谢病电子杂志副主编
广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员
广东省干部保健专家组成员、广东省健康教育首席专家
广东省医疗保障医药服务临床专家
李玉坤
河北医科大学第三医院内分泌科二级教授、主任医师，博士生导师
中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会常务委员
中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会副主任委员
河北省骨质疏松和骨矿盐疾病学分会候任主任委员
河北省预防医学会骨质疏松防控专业委员会主任委员
中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员
河北省医学会糖尿病学分会副主任委员
河北省预防医学会糖尿病防治专业委员会副主任委员
河北省医师协会内科医师分会副主任委员
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”