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实现罕见病有药可治后，继续打造罕见病早筛、早诊、早治全程生态链！
2024年6月21日下午，由北京陈菊梅公益基金会主办的中国青少年和成人脊髓性肌萎缩症（SMA）患者肌电图识别方法医学教育项目总结会在线上与线下同步召开。去年12月，SMA肌电图高危筛查项目正式启动，旨在制定基于电生理学的青少年和成人SMA患者高危筛查方法，计算该早期筛查方法的诊断效能，从而为医生基因检测方向提供参考，缩短诊断时间。目前该项目已历时半年，本次会议即围绕项目进展情况与SMA临床诊疗经验分享为主题，助推我国SMA诊疗水平的提升。
在复旦大学附属华山医院神经内科朱雯华教授的主持下，会议正式拉开序幕。会议伊始，复旦大学附属华山医院神经内科卢家红教授致开场辞，截至目前国内已有两款疾病修正治疗（DMT）药物获批用于治疗SMA，并先后被纳入医保目录。对于SMA这类遗传性神经肌肉病而言，如能在有药可治的基础上进一步实现早诊早治，将为罕见病患者带来更大获益。但青少年/成人起病的SMA患者在症状上常常难以与其他病因导致的神经肌肉病进行鉴别，从而可能造成误诊误治、诊断与治疗延迟，电生理是进行神经肌肉病鉴别诊断的最前方端口，提升应用肌电图技术正确鉴别SMA与其他神经肌肉病的能力，对于实现早诊早治目标、满足SMA未尽之需而言是至关重要的一步。
图 会议开场
中国速度，SMA肌电图高危筛查项目半年内交出亮眼“成绩单”
会议上半场，首先由贵州医科大学附属医院曹绪维医师、南京医科大学附属脑科医院尹俊雄教授、中南大学湘雅医院赵倩倩医师、西安交通大学第二附属医院卜宁教授分别介绍了各自中心的SMA肌电图高危筛查项目开展情况，并分享了SMA筛查经验。
基于“肌电图报告关键词筛查→人工核查→临床标准判读→SMN基因检测结果”的SMA筛查路径，各中心均统计出基于电生理学的高危SMA患者单中心早期诊断方法的灵敏度与特异度，灵敏度基本均为100%，特异度则在66.7%~97.5%不等。通过对纳入筛查的患者特点进行分析发现，在具有相似肌电图结果（上下肢／广泛神经源性损害）的患者中，相比非SMA患者，最终确诊SMA的患者往往发病年龄更轻，病程更长，发病模式以近端向远端发展更多见。卜宁教授则认为，当患者病程较长（超过1年）、发病年龄较轻（尤其是20岁之前发病）、无舌肌萎缩/纤颤及口周震颤的患者应积极进行SMN基因检测。
图 分中心负责人汇报项目进展
不仅是前期筛查，各中心还对确诊SMA患者的电生理结果进行了观察与分析，尹俊雄教授指出，目前医院仍然有必要从提升医生罕见病专病诊疗能力、开设专病门诊、提高患者对罕见病的认知度等方面着手，在整体上强化罕见病学科建设。而在落实电生理检查应用于SMA全程管理方面，未来可尽快开展前瞻性筛查项目，并将筛查阵地提前至肌电图室，令电生理真正成为SMA筛查的第一道端口。
会议上半场，复旦大学附属华山医院王宁宁博士对该项目数据进行了汇集分析。截至6月5日，该项目已收集了478份有效病例，其中有170例完成基因检测，最终确诊SMA87例，汇总多中心数据计算得出该早期诊断方法的灵敏度为100%，特异度为86.74%，准确度为93.53%，阳性预测值为88.77%，阴性预测值为100%，Kappa值为0.990（P＜0.001）。此外，通过分析患者电生理特点还发现，SMA患者的上下肢神经都存在相对豁免现象，通过正中/尺神经（＞1.24）和腓总/胫神经（＞0.49）的波幅比在一定程度上可以区分SMA患者和非SMA患者，对于发病年龄≤15岁、病程超过1年、不符合非可疑SMA任何一条标准的患者，尤其应该考虑进行SMN基因检测。该项目计划在当前研究的基础上继续开展前瞻性筛查研究，对所有满足电生理特点的患者进行SMN基因检测，根据回顾性研究的结果建立评分和分级标准，将纳入病例分为“高危”“中危”和“低危”，从而更好地指导基因检测决策。
图 王宁宁博士分享研究结果
在讨论部分，复旦大学类脑智能科学与技术研究院朱山风教授、复旦大学附属华山医院乔凯教授与各中心负责人就项目开展过程中遇到的问题进行了讨论与反思，例如“如何减少SMA患者漏诊”“患者筛查准入标准”“非可疑SMA纳入标准”等，此外乔凯教授提出，为了更好地实现早期识别、早期诊断与早期干预，除回顾性筛查外，还需进行前瞻性筛查，并且可根据研究结果制定评估DMT药物疗效的电生理指标，如肢体近端肌肉电生理变化，卢家红教授则建议在各分中心可安排固定的临床医生/肌电图医生进行查体或发布肌电图报告，以减少研究偏倚。
心细如发减少SMA误诊、漏诊率，
灵活用药提升SMA患者获益
会议下半场由四川大学华西医院陈雪平教授主持，讲者们结合临床案例分享了丰富的SMA诊疗经验。首先山东大学齐鲁医院戴廷军教授分享了1例主诉为四肢无力的21岁青年男性患者诊治经过，该患者肢体近端受累＞远端，入院初步诊断为肢带型肌无力，先后完成肌组织活检、MLPA基因检测、二代测序后发现SMN1基因点突变，此时考虑患者为SMA，随后进行了家系验证，最后患者被确诊为SMA-III型，目前该患者正在接受利司扑兰治疗。既往在动物实验中发现高剂量利司扑兰可能会影响精子发育，但这种影响具有可逆性。戴教授分享了1例于齐鲁医院接受利司扑兰治疗的男性SMA患者生育病例，该患者4岁起病，35岁开始应用利司扑兰，37岁停药备孕，停药5个月后伴侣受孕成功，此外在今年的CSMA大会中有3例持续接受利司扑兰的成年男性患者伴侣成功妊娠的案例，提示正确应用利司扑兰时患者的生育结局并未受到明显影响。
在诊断方面，苏州大学附属第一医院刘美蓉教授还汇报了一例伴腓肠肌肥大的非典型SMA患者诊断经过。该例男性患者28岁，已出现双下肢乏力4年，入院后查体示双腓肠肌明显肥大、双大腿前群肌肌肉萎缩，患者激酶明显升高，临床表现不似典型的SMA，同时该患者父亲、姑姑、爷爷均有不同程度的腓肠肌肥大，院前行二代测序检测示阴性。复查肌电图示神经源性损害，随后在就诊过程中通过MLPA技术进行SMA基因检测示阳性后确诊SMA。从该病例中可以看到，早期选择正确的基因检测方法对患者诊断至关重要，此外还需结合患者肌肉核磁变化特点（脂肪增加、长内收肌保留等），同时还需关注SMA肌肉病理中神经源性损害表现及其原因，并注意SMA受累肌肉的分布。
在治疗方面，由 于目前国内已经积累了较多DMT药物在SMA患者中的使用经验，故讲者们以此切入畅谈SMA的治疗策略。河北医科大学第二医院周晓萌医师从3例青少年/成人SMA患者的治疗经过出发，分享了SMA患者不同DMT药物的转换治疗经验。 这3例患者（14岁女性、24岁男性、18岁女性）均为幼年起病， SMN1 基因纯合缺失，SMN2拷贝数均为3。 第1例14岁女性患者确诊SMA后首先接受诺西那生鞘注治疗，但多次治疗后出现鞘注困难，最终换用利司扑兰口服治疗，经治9个月后自诉双手力量较前增加； 第2例24岁男性患者症状最为严重，四肢近端肌力0级，近2次在住院期间使用诺西那生治疗过程中出现呼吸道感染，自觉胸闷、气短、呼吸困难症状加重，要求改为利司扑兰治疗，转换治疗2个月后患者自觉症状趋向平稳，胸闷、气短症状有所好转； 第3例18岁女性患者目前已应用利司扑兰治疗9个月，治疗后患者6WMT、HFMS、ALS-FRS均有所增加，自诉用药后疲劳感减轻，症状改善较为明显。 可以看出，用药偏好、症状改善是促使临床医生或患者转变治疗药物的主要原因。
接下来重庆医科大学附属第一医院陈轩医师以“浅谈成人SMA患者DMT药物治疗获益”为题进行了汇报，当前研究显示，利司扑兰可快速提升SMN蛋白水平，显著改善各类型患者的运动功能，并且可实现全身给药，改善SMA患者呼吸、吞咽功能，基于这些获益患者的生活能力得到改善。陈教授介绍了1例1岁时起病的37岁女性SMA 2型患者的诊治经过，四肢肌力为1~2级，SMN1基因纯合缺失，SMN2拷贝数3，患者目前规律接受诺西那生鞘注治疗，上肢肌力好转，但由于脊髓侧弯严重、鞘注用药困难，因而转换至利司扑兰口服治疗，自述使用后躯干力量改善，下坡时可独立支撑、便秘改善。目前重庆医科大学附属第一医院有十余例SMA患者接受诺西那生或利司扑兰治疗，患者症状均能保持稳定或有所改善。
在下半场讨论环节中，与会嘉宾们就“影响成人SMA患者诊断、治疗决策的因素，如何更好地评估成人SMA患者的治疗获益”等问题进行了讨论。在诊断时SMA患者的部分肌肉可能进展表现为神经源性损害合并（类）肌源性损害，此时可考虑选取其他肌肉进行病理或电生理检测，治疗时应权衡患者获益与风险。
结语
会议最后，朱雯华教授对参会专家与主办方表示感谢，并再次强调了电生理筛查在早期识别SMA中的重要性，在这次会议上，与会专家们就SMA的最新研究成果和应用，包括电生理筛查、分子诊断技术、DMT治疗、SMA患者随访管理以及SMA治疗研发方向与路线等方面进行了深入探讨，为未来的研究和临床实践提供了宝贵的经验和指导，希望未来在各中心的共同努力和合作下，能够为SMA领域的发展和患者福祉继续带来积极贡献。
图 现场参会专家合影
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