北京青年报记者6月25日了解到，用于治疗阿尔茨海默病的“仑卡奈单抗注射液”将于下周开出首张处方。目前，该药物尚未进入医保，患者自费一年的治疗费用约18万元人民币。在该药能应用于临床的背后是克服了阿尔茨海默病因成因不明，成为研发“黑洞”的困境。不仅是该药，目前有更多新药和新疗法已经在研发路上，一些已经提交了上市申请。
阿尔茨海默病新药将在中国开出“首方”
媒体报道称，下周，“仑卡奈单抗注射液”就将在上海相关医院开出首张处方。
今年1月，中国国家药监局（NMPA）批准了由日本制药公司卫材和美国渤健共同研发的新药“仑卡奈单抗注射液”（商品名：乐意保/Leqembi），适应证为用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。中国是全球第三个批准该药的国家。
阿尔兹海默病俗称“老年痴呆症”，是一种神经退行性疾病，多发于65岁以上人群，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前全球约有5000万人罹患此病。
仑卡奈单抗是20年来获得美国FDA首次完全批准的一款阿尔茨海默病新药。2022年11月，《新英格兰医学杂志》发表了仑卡奈单抗的3期临床试验。对近1800名早期阿尔茨海默病患者的临床试验结果显示，该药能使阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减慢27%。
“仑卡奈单抗注射液”在机制上直接针对阿尔茨海默病的病因，而目前临床所用的阿尔茨海默病药物大都是对症治疗，改善患者失眠、抑郁等症状。有专家认为该药能让阿尔茨海默病从“对症治疗”进入“精准靶向治疗”时代。
一年治疗费18万 符合病症才能用
目前，该药物尚未进入医保，据据卫材(中国)药业有限公司官方消息，“仑卡奈单抗注射液”国内定价为2508元200mg(2ml)/瓶。按照该药说明书，一位体重60公斤左右的成人，“仑卡奈单抗”一年治疗费约18到20万。如果遵从临床试验的“18个月完成一个治疗周期”来算，一年半的总治疗费用在27到30万元左右。
事实上，价格并不是该药在临床应用上最大的阻碍，更多的问题来自于如何判断患者是否处于阿尔茨海默病的早期。
此前复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、认知障碍亚专科带头人郁金泰在接受媒体采访时表示，“仑卡奈单抗注射液”是“靶向药”，也就是说要明确必须是阿尔茨海默病才能用这个药，尤其早期。但是该病早期诊断复杂，像阿尔茨海默病比较广为人知的症状之一轻度认知功能下降，出现这一病情只有三分之一是阿尔茨海默病引起的，三分之二是其他原因。
卫材方面曾表示，仑卡奈单抗在中国上市初期，能够获得治疗的首批中国患者数量将相对有限，这主要受到诊断不足等因素影响。
根据报道，华山医院神经内科目前主要通过5个步骤来评估患者是否适合用仑卡奈单抗：患者有认知下降症状；病史、体格检查、血生化和脑磁共振（MRI）检测提示认知下降是由阿尔茨海默病引起的，并排除其它相关禁忌症；通过认知评估确定是早期阿尔茨海默病患者；通过脑PET或脑脊液检测确诊阿尔茨海默病；检测APOE基因型，进一步评估发生副作用的潜在风险。
一款新药的背后是失败率高达99.6%“研发黑洞”
事实上，致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大，让阿尔茨海默病至今没有逆转疾病进程的药物，目前的治疗方法主要是改善患者的生活质量、延长生命，避免并发症和意外。
阿尔兹海默病被认为是新药研发的“黑洞”，其发病机制至今未明，目前针对该疾病的药物研发都是基于各种假说进行的，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。“仑卡奈单抗注射液”就是基于β-淀粉样蛋白假说开发的单克隆抗体药物。
美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的一份报告显示，仅2000-2017年间，研发治疗和预防阿尔兹海默病药物的尝试失败约146次，投入超6000亿美元研发费用，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。其中不乏辉瑞、默沙东、强生、礼来、罗氏等跨国药企。
即使研发成功的药物，也存在各种问题。北青报记者了解到，FDA在2021年曾“有条件”地批准了阿杜那单抗，其作用机理同样是清除大脑中的β-淀粉样蛋白。但阿杜那单抗获批后一直饱受争议，原因在于疗效不确定、有安全性问题。同样备受争议的还有2019年在我国获批的甘露特钠胶囊。该药物是一款靶向脑-肠轴的药物，通过调节肠道菌群的失衡和减少神经炎症来提高认知能力。
更多阿尔茨海默病治疗方式还在路上
阿尔茨海默病治疗领域存在巨大的未满足治疗需求，Aβ药物赛道风起云涌，众多药企布局。
礼来公司也在开发一种作用机理是清除大脑中Aβ的药物，名为多纳奈单抗（donanemab）。6月10日，礼来的这款治疗阿尔茨海默病新药在美国食药监局（FDA）外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）的投票中获全票通过。去年10月，礼来向国家药品监督管理局提交了这一新药上市申请并获得受理。
根据礼来去年5月公布的一项临床研究结果，多纳奈单抗在18个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%，优于仑卡奈单抗的27%。此外，相较于仑卡奈单抗每两周给药一次的频率，多纳奈单抗为每四周用药一次，降低了用药频率。
不仅是国外药企，国内药企也在研发相关药品。恒瑞医药2023年年报显示，该公司针对阿尔茨海默病研发的创新药抗Aβ单克隆抗体SHR-1707处于二期临床研究中。
除了抗Aβ类药物外，RNA药物有望贡献新疗法。RNAi疗法使用RNA中两个被称为小干扰或沉默RNA（siRNA）的短片段，来抑制致病蛋白质，如阿尔茨海默病的Aβ。这是第一种向中枢神经系统递送（鞘内注射）的RNAi疗法，代表了一种不同于单克隆抗体的阿尔茨海默病新疗法，科学家对其未来的应用充满期待。
文/北京青年报记者 张鑫
编辑/田野
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