胆管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，且预后较差，大多数患者确诊时即为晚期，治疗多以化疗为主。然而，随着精准治疗理念的发展和基因检测技术的进步，胆管癌的靶向治疗取得了突破性进展，艾伏尼布作为用于治疗IDH1突变的靶向抑制剂，升级了胆管癌精准治疗策略，为胆管癌患者提供了更多的治疗选择。
2024年6月16日，第14届北京大学消化肿瘤论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会（CGOG）于北京圆满落幕，值此契机，医脉通特邀复旦大学附属中山医院施国明教授、北京大学肿瘤医院周军教授作为访谈嘉宾，围绕胆管癌诊疗现状、ClarIDHy研究结果及胆管癌精准医学等相关问题进行深入探讨。以下整理访谈精要，以飨读者。
专家简介
施国明 教授
复旦大学附属中山医院肝脏外科教授，主任医师，博士生导师，医学博士
兼任中山医院科研处副处长（主持工作）、中山医院临床医学研究院副院长
哈佛医学院高级访问学者、上海市优秀学术带头人
国家肝癌早筛专委会委员
中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组副组长
中国医疗保健国际交流促进会外科分会委员
上海市抗癌协会转化医学专业委员会常委
周军 教授
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科、主任医师
北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会常委
CSCO肝癌专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
晨光熹微——精准治疗为胆管癌治疗带来新选择
医脉通：近年来，胆管癌的发病率呈上升趋势，作为该领域的权威专家，请您谈谈我国胆管癌的诊疗现状？
施国明 教授
复旦大学附属中山医院
胆管癌是起源于胆道系统胆管上皮的恶性肿瘤，其发病率居全球消化系统恶性肿瘤的第6位、肝胆系统恶性肿瘤的第2位1。近年来，胆管癌的发病率呈上升趋势，严重威胁人们的生命健康。当前，手术治疗是根治胆管癌的主要手段。然而，早期胆管癌缺乏特异性症状，大部分患者在就诊时已处于疾病晚期。对于无法行手术切除的胆管癌患者，国内外指南推荐化疗联合免疫治疗作为一线治疗方案，但多数患者在治疗后出现疾病进展或耐药，目前的后线治疗方案疗效有限，标准二线FOLFOX方案+积极症状控制（ASC）与ASC相比中位总生存期（OS）仅延长了0.9个月2，疗效欠佳。因此，临床亟需进一步探索更优的治疗模式以延长患者生存期。
得益于科学技术的发展，靶向治疗已逐渐成为胆管癌治疗的热点。针对胆管癌的靶向治疗中，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂等研究进展相对较快，已有IDH、FGFR抑制剂相关药物陆续获批，为晚期胆管癌的精准治疗提供了新的治疗方案。
强势破局——艾伏尼布疗效和安全性情况
医脉通：ClarIDHy研究是一项全球、多中心Ⅲ期临床研究，升级了胆管癌的精准治疗策略，能否请您深入解读其研究结果，并谈谈其对临床实践的重要意义？
周军 教授
北京大学肿瘤医院
ClarlDHy研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，也是胆管癌精准治疗领域针对IDH1突变胆管癌患者的Ⅲ期研究。研究入组187例IDH1突变型晚期胆管癌患者，按2:1随机分为两组。主要研究终点为独立评估委员会评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、健康相关生活质量（HRQoL）、安全性和耐受性等。
研究结果显示，艾伏尼布较安慰剂明显延长患者中位PFS（2.7个月 vs. 1.4个月，HR=0.37，p<0.0001）。在次要终点中，尽管安慰剂组高达70%的患者最终接受了艾伏尼布治疗，但艾伏尼布组在中位OS的数值上仍超过了安慰剂组（10.3个月 vs. 7.5个月，HR=0.79，p=0.09），表现出更好的结果；经秩保持结构失效模型（RPSFT）调整后，安慰剂组中位OS为5.1个月（HR=0.49，p＜0.001）。
图1 艾伏尼布组 vs 安慰剂组的中位OS
安全性方面，两组最常见的≥3级治疗相关不良反应为腹水、贫血、血胆红素水平升高和低钠血症，未出现治疗相关死亡。值得一提的是，在实际临床应用或临床研究中均发现，艾伏尼布耐受性良好，不良事件的发生率较低。一项真实世界研究数据显示，使用艾伏尼布治疗后患者中位PFS为4.4个月（95%CI：2.0-5.8），中位OS为15个月（95%CI：6.6-15.0），疾病控制率为63%。18%的患者经历了至少一次与治疗相关的不良事件，但没有⩾3级的报告。最常见的2级不良反应是QT间期延长和低镁血症4。
此外，相比安慰剂组，艾伏尼布组的生活质量更好，在第2周期的第1天和第3周期的第1天时，艾伏尼布组显著提高了EORTC QLQ-C30躯体功能评分（p=0.002）；艾伏尼布组的疼痛、情绪功能、认知功能、呼吸困难、焦虑和疲倦评分在第2周期第1天时更好3。
ClarlDHy研究结果表明，艾伏尼布可延长患者生存期并改善患者生活质量。基于该研究的出色结果，艾伏尼布获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于已接受过治疗的IDH1突变局部晚期或转移性胆管癌成年患者；随后欧洲药品管理局（EMA）批准艾伏尼布单药用于至少接受一种系统治疗的IDH1 R132突变的局部晚期或转移性胆管癌的成年患者。目前，该药物已在中国上市，成为用于治疗IDH1突变型胆管癌的靶向药物，标志着胆管癌治疗迈入精准医疗时代。同时基于该药物良好的耐受性，未来有望联合其他胆道肿瘤药物为后续IDH类药物相关研究奠定坚实基础。
精准施治——基因检测助力胆管癌精准治疗
医脉通：随着科学技术的不断发展，胆管癌的治疗也进入了精准诊疗时代。能否请您结合国内情况具体谈谈胆管癌的检测现状及其临床挑战？
施国明 教授
复旦大学附属中山医院
据文献统计，超过40%的胆道肿瘤患者可以从靶向治疗中获益。其中精准检测包含不同的基因检测方法，《2024 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》指出，免疫组化可以检测部分靶向治疗或免疫治疗的靶点，包括c-MET、EGFR、HER2等；对于胆管癌，尤其是肿块型胆管癌，推荐通过荧光原位杂交技术（FISH）进行FGFR2检测（II级推荐）；推荐IDH1/2可通过二代测序技术（NGS）或一代测序技术等进行检测（II级推荐）5。
NGS是继Sanger测序后的革命性进步6，具有高通量、高灵敏度、高速度、高精度、低成本的特点。以IDH1突变为例，根据ClarIDHy研究，FDA获批基于NGS平台的Oncomine Dx Target Test (Thermo Fisher Scientific)为艾伏尼布伴随诊断，包含23个伴随诊断基因。此外，《ESMO临床实践指南：胆管癌的诊断，治疗以及随访2023》推荐晚期胆管癌患者进行IDH1突变检测（1A类推荐），推荐使用NGS检测7。值得关注的是，当组织无法获取时，NCCN、ESMO指南推荐循环肿瘤DNA（ctDNA）也可用于NGS7,8。
除NGS，CSCO指南还推荐Sanger测序检测IDH1突变。Sanger测序读长长，准确性高，但灵敏度不高，需要至少15-20％突变的等位基因才能得出准确的结果，容易漏检IDH1突变9,10。此外，实时荧光定量PCR（qPCR）也可用于基因突变检测。该方法操作简便、灵敏度较高，特异性好，但仅能检测有限个数的已知突变，且国内未有获批试剂盒可供使用。因此检测方法各有优劣，如何选择合适的方法以确保高敏感度、快速、准确且经济实惠，从而最大程度上惠及患者，尚需深入思考并有待解决。
万里鹏程——胆管癌治疗未来可期
医脉通：目前，IDH靶点已成为临床研究的热点，能否请您谈谈IDH靶点目前的的研发方向及未来前景？
周军 教授
北京大学肿瘤医院
IDH突变主要包括IDH1突变和IDH2突变，最常见为IDH1突变，在其他包括胆道类型的肿瘤中，IDH2突变也可能发生。针对IDH靶点的研究探索方向如下：（1）基于高效IDH1抑制剂艾伏尼布的作用机理，开发新的IDH1靶向抑制剂；（2）目前临床上已有IDH2抑制剂，对于IDH2突变患者，通常建议前往血液病或脑胶质瘤专科咨询IDH2抑制剂，未来可研发针对IDH1/IDH2双重抑制剂，从而为IDH突变的患者提供新的治疗选择。以上探索将为IDH靶点药物的开发提供更多可能性。
医脉通：我国临床科研水平不断提升，持续在国际肿瘤领域大放异彩，请您谈谈在晚期胆管癌领域，还有哪些值得进一步探索的研究方向？
施国明 教授
复旦大学附属中山医院
尽管晚期胆管癌的整体预后较差，但近年来，随着肿瘤精准诊疗理念的不断发展，研究者对胆管癌有了更深层次的认识。首先，针对胆管癌的治疗正逐步由化疗转向联合靶向或免疫的治疗模式。众所周知，胆管癌ABC02研究11奠定了胆管癌一线治疗长达十年以化疗为主的治疗模式。随后，KEYNOTE-966等研究证实，免疫联合化疗可为胆管癌患者带来生存获益，化疗联合靶向药物或免疫治疗正成为临床研究热点。其次，艾伏尼布独特的作用机制改变了肿瘤微环境，进而使IDH1突变胆管癌从“冷肿瘤”转为“热肿瘤”12，艾伏尼布联合免疫检查点抑制剂具有协同增效作用。在刚刚结束的2024 ASCO大会上，艾伏尼布联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗胆管癌的研究设计以壁报形式精彩亮相13，我们期待后续相关数据的公布。第三，期望未来开展更多类似ClarlDHy研究的Ⅲ期临床试验，以明确治疗方案，并筛选出潜在的受益人群。最后，需进一步深化胆管癌发病机制、疾病进展机制及耐药机制的研究，以推动胆管癌个体化、精准化治疗的进一步发展。
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审批编号：M-TIBSO-CN-202406-00017
编辑：Lisa
审校：Dreams
排版：KIKI
执行：Babel
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