1、引言
据统计，全球有超过140种ADC靶向药物处于临床试验阶段，这其中最受欢迎的靶点有HER2、TROP2、EGFR、CLDN18.2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1，这些靶点大多是经过临床和市场验证的成熟靶点，虽然在机制上已经经过了验证，但最大的缺点就是“扎堆”，已经卷出火星子了！
今天，我们“发掘”了一个新的ADC靶点TPBG，看看后面会不会在这个靶点上有些大风大浪的事情发生。
TPBG全称滋养层 糖蛋白（Trophoblast Glycoprotein），也称为癌胚蛋白 5T4 和 WAIF1。TPBG是一种双功能癌胚抗原，不仅对胚胎生长发育不可缺少，而且促进肿瘤的发展，使其成为肿瘤免疫治疗的机会靶点。 根据ClinicalTrials的数据，目前有10多种靶向TPBG的药物正在开发中。其中，靶向TPBG的癌胚抗原肿瘤疫苗（Trovax）进展最快，已完成多种肿瘤的II期和III期临床试验。
2、TPBG的结构
TPBG 是一种胞外高度糖基化的 I 型单次跨膜蛋白，分子量约为72kDa，由420个氨基酸组成。其胞外域包括310个氨基酸，跨膜区有 20 个氨基酸，还有一个 44 个氨基酸的胞内结构。
TPBG 具有7个富含亮氨酸的重复序列（LRR），它们参与蛋白质之间的相互作用。大量证据表明，TPBG与不同的生理和病理过程密切相关，如细胞间连接、细胞形态和运动、细胞粘附、细胞膜完整性等。
图注：TPBG的二级结构（上图）、三维结构（下左）和信号转导机制（下右）示意图
3、TPBG的表达及功能
正常生理状态下，人的TPBG表达仅限于某些特殊的上皮细胞，如基底复层鳞状上皮、腺管上皮以及视网膜次级神经元和嗅球。 TPBG在胚胎发育过程中表达相对广泛， 在整个妊娠期间 在胎盘滋养层细胞中强烈表达， 在胚胎细胞发育、包埋和着床中发挥重要作用， 且在胚胎时期可以指 导细胞分化和胚胎器官发生。其组织表达情况请见下表：
临床研究发现，病理状态下的TPBG在多种实体瘤中高表达，包括间皮瘤、 非小细胞肺癌 、乳腺癌、头颈癌在癌症、宫颈癌、肾癌、胃癌和结直肠癌中，TPBG的表达水平与肿瘤转移、不良预后及临床分期呈正相关。然而，TPBG在正常成熟组织中很少发现，被认为是肿瘤相关抗原，是抗癌药物的重要设计靶点。也就是说，TPBG不仅对胚胎生长发育至关重要，还可能促进肿瘤细胞具有与滋养层细胞相似的局部浸润和逃避免疫监视的能力。
图注：TPBG在不同肿瘤组织中的表达情况
4、TPBG在肿瘤中的生物学机制
TPBG在肿瘤发生过程中的信号通路和分子机制暂时不太明确，但是也有大量研究对此进行了阐述，TPBG可能通过以下三种机制发挥作用：Wnt号转导、上皮间质转化（EMT）和CXCL12/CXCR4生物轴的调节。
图注：肿瘤中TPBG信号的机制
4.1、阻断Wnt信号转导
研究表明，TPBG可阻断经典Wnt/β-catenin和非经典Wnt信号通路。一方面，TPBG通过与LRP6的相互作用抑制Wnt/β-catenin经典通路的激活。另一方面，TPBG通过激活非经典Wnt信号通路影响Wnt通路。
研究发现，在乳腺癌、胃癌和黑色素瘤中，TPBG可以通过DKK1蛋白变构Wnt辅助受体LRP5/6，从而抑制Frizzled-LRP5/ 6代，阻止LRP5/6信号放大，阻断经典Wnt信号，从而阻止正常细胞发育和分化。另一方面，TPBG通过DKK1蛋白和JNK基因激活非经典Wnt信号通路，促进细胞骨架重组，增强细胞运动性，导致癌细胞扩散，导致患者临床生存率下降。
4.2、上皮-间质转化（EMT）
除影响Wnt通路外，有研究发现TPBG可以通过影响上皮间质转化来促进细胞形态改变以及转移。
上皮间质转化（EMT）在肿瘤侵袭和转移过程中发挥着重要作用。TPBG诱导E-钙粘蛋白表达下调，增强细胞骨架肌动蛋白重组，削弱细胞粘附，促进细胞形态改变和转移。
4.3、CXCL12/CXCR4生物轴的调节
也有研究认为TPBG通过CXCRL12影响肿瘤细胞的转移和增殖。TPBG通过CXCR4/CXCL12途径促进肿瘤细胞趋化和转移；或者进一步选择性表达CXCR7，通过CXCR7/CXCL12途径促进肿瘤细胞增殖。
5、TPBG 正在开发的临床药物
目前，全球靶向TPBG在研临床药物超过10种，均处于临床阶段，适应症包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等实体瘤。
涉及多种免疫疗法，包括单克隆抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、ADC和肿瘤疫苗等。其中 推进 最快的是处于临床III 期的癌症疫苗OXB-301 。