RET 融合或突变是多种肿瘤的驱动因素。RET 融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率为 1%～2%。目前一代选择性 RET 抑制剂（SRIs）普拉替尼和塞普替尼已经在我国上市，但是药物最终会发生耐药，临床亟需具有更佳疗效和安全性并可克服耐药的新型SRI。
2024年3月11日，科伦药业发布公告称，其控股子公司科伦博泰主要产品A400获得了美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。2023年11月，该产品已获得FDA授予孤儿药资格，以治疗RET融合阳性实体瘤。
KL590586（A400）作为新一代选择性RET抑制剂，不仅在常见的RET基因融合和突变上展现出广泛的活性，还拥有克服第一代SRI耐药的巨大潜力。它预期将成为治疗RET阳性实体瘤的国内首款第二代SRI。在临床前研究中，A400在体外和体内对RET激酶表现出卓越的抑制能力，同时在动物模型中展现出良好的血脑屏障穿透性。
新一代 SRI KL590586I期临床研究结果
KL590586（A400）为我国科伦药业自主研发的第二代RET靶向药，有三大特点：
- 高选择性，A400对RET的抑制作用远远高于对VEGFR、JAK-1、JAK-2的抑制作用，因此有利于减少心血管不良事件（包括高血压、QT间期延长）、血液学不良事件包括淋巴细胞计数减少、血小板减少。
- 临床前研究显示A400对第一代RET靶向药耐药RET突变，如G810X、V804X可有效抑制，对常见RET融合也多数优于第一代RET靶向药。
- 临床前研究显示A400具有强大的颅内活性。
当然这些都是临床前数据，用到人体上效果又是如何呢？
Ⅰ期剂量递增和扩展研究中，KL590586 显示出良好的安全性特征。在 10～120 mg 剂量下未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为 1～2 级，3 级 TRAE 发生率仅 23.9%。
KL590586 的毒性特征和一代 SRI 不同，低钠血症、高血压、淋巴细胞减少和 QT 间期延长等不良事件（AE）发生率低，且没有 ≥3 级事件发生。唯一发生率 ≥2% 的 3 级以上 TRAE 是贫血。药物减量或停药少见。
初步疗效方面，90 例接受 KL590586 治疗的 RET 变异肿瘤患者中，在所有肿瘤类型和剂量（40～120 mg QD）下的确认客观反应率（ORR）为 60%，疾病控制率（DCR）为 94%。在 90 mg 剂量下，ORR 为 63%，DCR 为 95%（图 1）。
图 1 患者肿瘤变化情况
研究对 NSCLC 患者进行数据分析。结果显示 26 例初治 NSCLC 患者中，ORR 为 80.8%，DCR 96.2%；33 例经治患者中，ORR 69.7%，DCR 97.0%（图 2）。
图 2 NSCLC 患者肿瘤变化情况
KL590586 还显示出良好的颅内活性。6 例具有颅内靶病灶的患者中，5 例患者治疗后具有颅内反应，其中 3 例达到完全缓解（CR）（图 3）。
图 3 NSCLC 患者的颅内反应
对于接受过一代 SRI 治疗的患者，KL590586 显示出优异疗效。7 例一代 SRI 经治患者中，5 例具有客观反应（图 4）。
图 4 接受过一代 SRI 患者的治疗反应
KL590586 具有快速和持续反应。不论肿瘤类型，RET 融合类型，剂量，之前治疗及是否存在脑转移，患者均显示出持久获益，目前 71% 的患者依旧接受治疗，最长治疗 14.5 个月。中位反应持续时间（DOR）尚未达到（图 5）。
图 5 RET 融合 NSCLC 患者的治疗持续情况
KL590586 作为高选择性二代 RET 抑制剂，最大特点是具有对 RET 选择性更强的结构优势，因而毒性降低，且毒性特征和现有 SRIs 不同。目前的 RET 抑制剂血液学和心血管毒性发生率较高。而由于 KL590586 的高度 RET 选择性，这些 AE 发生率更低。
不良反应汇总
此外，药物在脑转移患者中的疗效也是研究一大亮点。6 例具有可评估颅内病灶的患者中，5 例获得客观反应，3 例获得颅内 CR。尽管样本量不大，但数据令人鼓舞。
研究结果：第一代RET靶向药耐药机制相当复杂，没有一个主导的耐药机制，而且靶外变异更多，那么针对耐药的治疗可能更多需要联合治疗。这首先需要耐药后的再次活检，进行NGS检测确定耐药机制，其次对于新一代RET靶向药要求毒性更低，以适应联合用药，以目前的研究证实A400似乎更符合要求。
截止目前，已经获批上市的2款一代RET抑制剂：塞普替尼，普拉替尼。
温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准