引言：昨天整理过，ADC靶点主要集中在HER2、和上，而Nectin-4靶点的研发规模相对较小，全球只有10多家制药公司的管线处于临床阶段。迄今为止，FDA批准的唯一Nectin-4 ADC药物是Enfortumab Vedotinm，它被批准用于晚期和转移性尿路上皮癌。某种层面上来说，Nectin-4是一种经过充分验证的肿瘤靶点，而其临床潜力有待进一步开发。今天这篇就系统梳理下Nectin-4 靶点的信息，希望对大家有帮助。
近年来，膀胱癌的发病率居高不下，尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型。Nectin-4存在于大多数尿路上皮癌细胞表面，很少在正常组织中表达，因此可作为癌症发展的靶标。靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab Vedotin已取得理想的临床疗效，目前正在开发靶向Nectin-4的各种药物形式，并探索相关联合疗法。未来，对Nectin-4与癌症发生机制的探索势必会越来越深入。
1、Nectin-4靶点结构
Nectin-4，也称为PVRL4，属于Nectins家族，是一种分子量约为66kda的跨膜细胞粘附分子（I型跨膜蛋白）。它主要由位于 1q23.3 NECTIN4基因编码。
Nectin 家族膜蛋白，包括 Nectin-4，具有以下特征：
（1）由三个保守的IG样环（一个IGV环和两个IGC环）组成的细胞外结构区域
（2） 跨膜结构域
（3）含有afadin结合基序的细胞质结构域。
Nectin-4 与 Nectin 家族中的其他蛋白质有很大不同，序列同源性在 25% 到 30% 之间。Nectin-1、2、3 在成人组织中表达，但 Nectin-4 主要在胚胎期表达，成年期表达下降。
2、Nectin-4靶点的研究进展
Nectin-4是属于 Nectin 家族的 I 型跨膜细胞粘附分子，以前称为脊髓灰质炎病毒受体 （PVR/CD155） 的同源物也称为脊髓灰质炎病毒受体相关 （PRR） 蛋白。在生理发育过程中，Nectin-4在胚胎和胎儿发育过程中特异性表达，在成人组织中的表达非常低。它在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要的细胞过程至关重要。
Nectin-4在多种肿瘤细胞中过表达，Nectin-4被用作癌症复发和转移的标志物，与多种癌症的不良预后有关，包括尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌和膀胱癌。Nectin-4通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成和淋巴转移，在癌症的发生和转移中发挥重要作用。Nectin-4 也是一种独立的生物标志物，与某些癌症类型的总生存期差有关。由于其在肿瘤中的高特异性表达，针对该靶点的药物研究已经出现。
2.1 Padcev——第一种Nectin-4靶向药物
Padcev是Seagen和安斯泰来联合开发的“同类首创”新药。Seagen负责ADC连接技术，安斯泰来负责靶点识别。Seagen是ADC领域领先的生物技术公司。Seagen目前上市的四款产品中有三款是ADC。Padcev是该公司推出的第二款ADC药物。
2019年12月，FDA根据II期EV-201试验结果，加速批准Padcev用于治疗PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。与既往治疗相比，Padcev的客观缓解率为44%（55/125）。
2020年12月，安斯泰来申报的Padcev在中国获批临床使用，适应症为局部晚期或转移性尿路上皮癌。
2021年7月，Padcev获得FDA全面批准，适应症将扩大到已接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
2022年4月，Padcev获准在欧盟上市。除欧洲外，Padcev目前已获准在日本上市;
2023 年 4 月，FDA 批准 Padcev 与名为 Perbolizumab 的 PD-1 抑制剂 Keytruda 联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。
Padcev联合疗法已显示出其与免疫检查点抑制剂联合使用的出色临床潜力。除了尿路上皮癌的适应症外，Nectin-4 ADC未来有望进一步扩大对乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等的适应症。
根据预测，到2026年，Padcev的全球销售额有望达到35亿美元，业绩仅次于Enhertu。将Padcev疗法提升到一线治疗可以增加超过10亿美元的额外销售额。根据 Evaluate Pharma 的预测，到 2028 年，Padcev 的销售额预计将达到 47 亿美元。
3、Nectin-4 与癌症异常表达
众所周知，NECTIN-4 在多种癌症中异常表达，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。非小细胞肺癌或浆液性卵巢癌患者血清 Nectin-4 水平显著升高。因此，Nectin-4 可用作监测癌症复发和转移的标志物。
临床前模型表明，Nectin-4 存在于细胞膜和细胞质中。最近，Nectin-4 在一些罕见的癌症（如骨瘤和血管瘤）和一些甲状腺状癌中被发现上调，使 Nectin-4 成为癌症治疗的有希望的靶点。
然而，Nectin-4 的过表达并不表明 Nectin-4 与癌症发展有关。目前，Nectin-4在肿瘤转移和异常血管生成中的作用尚不清楚，也没有足够的证据证明Nectin-4是癌症的驱动基因，需要更多的研究来证明。
3.1 血管生成和淋巴管生成
肿瘤细胞增殖后，恶性细胞往往倾向于通过血管生成或淋巴管生成途径扩散。然后，Nectin-4通过血管生成过程参与肿瘤转移。PI3K 和 AKT 还通过可溶性 Nextin-4 细胞外结构域参与新血管的形成，该结构域与内皮整合素-β4 相互作用，通过 Src、PI3K、Akt 和 iNOS（诱导型一氧化氮合酶）促进血管生成。
在血管肉瘤模型体外，Src控制血管生成，在骨肉瘤中，Nectin-4通过下调miR-520c-3p的表达诱导PI3K/AKT/NF-κB的表达，从而促进骨肉瘤的进展和转移，纳喹啉通过调节Nextin-4的内外区域抑制DNA修复和血管生成。
此外，Nectin-4 参与淋巴管生成，这是通过调节促进肿瘤转移的另一种途径。更多的机制和调控药物有待进一步发现。
4、主要产品的情况
4.1ADRX-0706——Adcentrx Therapeutics
ADRX-0706是靶向nectin-4的下一代ADC，DAR值为8。使用获得专利的可切割接头，将优化的微管蛋白抑制剂有效载荷 （AP052） 连接到独特的全人 IgG1k 单克隆抗体，形成 ADRX-0706。ADRX-0706在表达Nectin-4的肿瘤细胞中具有很强的结合亲和力和选择性细胞毒性。
基于临床前数据，ADRX-0706提供了一种很有前途的癌症疗法，其设计具有改进的旁观者效应，即使在Nectin-4表达异质的情况下也能使肿瘤消退。在膀胱癌以外的其他适应症的多种小鼠异种移植模型中，它显示出优于常规治疗的疗效。在一项针对患者源性宫颈癌的小鼠试验中，ADRX-0706实现了73%的ORR。
值得注意的是，与常规治疗相比，ADRX-0706还显示出周围神经病变的风险显着降低，体外研究证明了这一点。常规治疗 enfortumab vedotin （EV） 显示神经突生长显着减少，ADRX-0706 在浓度高达 1mg/ml 时没有不良影响，表明人类患者周围神经病变的风险显着降低。
此外，在临床前重复剂量毒理学研究中，ADRX-0706达到了18mg/kg的最高非严重毒性剂量，远高于小鼠药理学研究中观察到的治疗暴露。与传统疗法相比，ADRX-0706治疗指数的大幅提高凸显了ADRX-0706作为癌症治疗变革性疗法的潜力。
ADRX-0706的临床评估得到了其对各种癌症类型的卓越选择性和有效的抗肿瘤功效的支持，以及其广泛的临床前治疗范围。目前，ADRX-0706正在进行针对特定晚期实体瘤的Ia/b期试验（NCT06036121）。
4.2 LY4052031——礼来
LY4052031是一种新型抗Nectin-4 ADC，具有新型拓扑异构酶I（TOPO 1）抑制剂药物有效载荷。与基于微管有效载荷的ADC相比，基于TOPO抑制剂有效载荷的ADC具有明显的优势，例如不同的毒性特征和对P-gp介导的药物外排等耐药机制的独特敏感性。LY4052031包括一种全人源单克隆抗 Nectin-4 抗体，通过可切割肽接头以 8：1 的均匀药物抗体比 （DAR） 与新型 TOPO 1 抑制剂偶联。
体外研究表明，LY4052031及其非偶联的亲本抗体都与表达 Nectin-4 的细胞系特异性结合并被有效内化。LY4052031对表达不同水平 Nectin-4 的肿瘤细胞表现出强大的细胞毒性。此外，其对与抗原阳性细胞共培养的抗原阴性细胞的旁观者活性超过了临床基准 enfortumab vedotin-ejfv。使用表达低水平至高水平 Nectin-4 的异种移植物的体内研究表明，LY4052031单一疗法后肿瘤生长受到显着抑制。
总体而言，LY4052031作为 Nectin-4 阳性肿瘤的下一代疗法表现出显着的特异性、选择性、效力和疗效，计划在 2024 年提交 IND 申请。
4.3 IPH45: Innate Pharma
IPH45 是一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂 ADC，旨在靶向 Nectin-4，具有增强的治疗指数。与EV相比，该ADC具有更广泛的治疗指数潜力，同时改进了安全性和给药方案。此外，它还展示了克服对EV或目前正在开发的其他Nectin-4 ADC的初级和次级耐药性的能力。随着IPH45进入临床试验阶段，其独特的特征将接受评估，以评估其可转化为各种适应症的增强患者预后。
根据 2023 年 9 月的新闻稿， Innate Pharma专有的 nectin-4 靶向抗体-药物偶联物 IPH45 正在向 I 期临床试验迈进。
4.4 CNTY-107—— Century Therapeutics
CNTY-107 是一种靶向 Nectin4 的 IPSC 衍生细胞疗法，用于治疗表达 Nectin4 的实体瘤。CNTY-107利用工程免疫细胞（尤其是T细胞）的力量，精确而有效地靶向表达Nectin-4的癌细胞。通过利用人体的免疫系统，CNTY-107提供了一种个性化的癌症治疗方法，在彻底改变我们对抗癌症的方式方面显示出巨大的前景。
CNTY-107 是同类首创的 iPSC 衍生的 Nectin-4 CAR γδ T 细胞治疗候选产品，将具有多种特性，可提供多种肿瘤杀伤机制。
CNTY-107被Century Therapeutics优先用于Nectin-4+肿瘤的进展，作为公司内部产品组合重组和资本配置战略的一部分。这一战略举措旨在将资源集中在最有可能成功的项目上，包括CNTY-107。
图注：部分Nectin-4管线竞争情况