1978年，Zamecnik和Stephenson首次证明了反义寡核苷酸抑制病毒复制的能力，1998年，第一个ASO药物Fomivirsen获批。同年，RNAi（RNA interference，RNA干扰）的作用机理被揭示，20年后，第一个RNAi药物Patisiran获批上市。20年间，我们见证了一个技术从被发现到成功治疗患者的过程，使得我们能够将对生命的调节扩展到RNA层面。
而这，也让核酸药物被认为有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三类大药，已经吸引诺华、诺和诺德、GSK等跨国药企加码布局，带动相关交易频繁展开。据不完全统计，2024年以来，全球范围内核酸药物领域BD项目已达成超70亿美元交易，仅中国小核酸企业BD交易额就已超60亿美元。
据公开信息统计，截至目前共有15款小核酸药物获批上市。2023年，小核酸药物发展迎来大爆发，共计4款药物获批上市。随着药企扩大布局和技术平台的进步，小核酸药物的适应症正在从早期的罕见病扩展到更广泛的慢性疾病，涵盖了心血管疾病、乙肝、肝病，代谢性疾病等，市场规模扩张脚步加快。
不过，遵循创新药开发的“双十定律”，小核酸药物的开发绝非易事。小核酸药物开发的关键和难点是什么？如何提高小核酸药物的成药性？小核酸药物未来发展需要的关键要素有哪些？如何通过技术差异和管线布局构建biotech的核心竞争力和差异化优势？中国小核酸药企如何应对BD浪潮？……带着对小核酸药物发展、技术痛点和市场机会的疑问，动脉网有幸访谈到施能康（Synerk）联合创始人、CEO兰涛博士及施能康联合创始人、科研负责人蒋伟文博士。
施能康创始人合照（左为兰涛博士；右为蒋伟文博士）
施能康由创立于2018年，搭建了国内唯一一支拥有完整siRNA药物成功开发经验的创始团队。成立以来，施能康通过建立完全知识产权的全自研肝靶向平台、肝外递送平台及化学修饰技术平台，高效推动了BIC/FIC小核酸管线的进展，最快管线已进入临床I期并成为国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对该特定靶点的siRNA候选药物。目前，施能康已获得多家知名投资机构的青睐，并于成立初期便与产业方开展合作，呈现出不可阻挡的发展之势。
曾主导上市RNAi药物CMC，搭建siRNA药物全链条开发团队
动脉网：请谈谈是如何走上小核酸药物的研发之路的？
兰涛博士：2001年左右，恰逢siRNA药物研究开始起步之时，我进入产业界开始从事核酸药物的研究和开发。在第一家位于美国德州的Ambion Inc.，通过合成数十万条siRNA进行核酸序列设计、化学修饰等方向的研究，延续了博士阶段在校园中的研究课题。
之后，我加入了由Zamecnik博士联合创办的Hybridon Inc.，Hybridon在全球第一次安全地将核酸药物注射到动物体内，也完成了全球第一次以修饰后的核酸为基础的临床试验，创建了第二代ASO平台。在Hybridon，我起初负责RNA技术平台的开发，并研发成功三个全球首创的RNA平台技术。机缘巧合之下，我转到核酸药物的CMC方向，进入了药物开发的后期阶段，共同负责临床方案设计及实施，完成了多个临床I期至III期的全球临床试验，对核酸药物开发的全流程有了很多经验。
在加入Alnylam后，我担任了全球第五款上市RNAi药物vutrisiran的CMC总负责人，并领导了其全球临床3期、NDA及上市。这是Alnylam第一款非突破性疗法的药物，需要完善解决siRNA药物的CMC问题。又恰逢当时药物-器械产品申报规则变革，需要找到符合新政策的解决方案。在当时，有相当大的挑战。
另外，在Alnylam，作为TTR板块经营管理团队的核心成员，我还共同负责了多个产品战略、研发、临床、申报、生产、合作等工作，连同以前的经验，基本遍历了小核酸药物开发的全链条流程。
作为最早一批接触核酸药物开发的参与者，我见证了小核酸药物曲折发展的轨迹，理解了小核酸发展的难点及痛点，汲取到了很多成功经验和失败教训。目前，我们已经看到，siRNA药物能够解决小分子、抗体等其他技术不能解决的问题，可以靶向“不可成药”的靶点，药效可以持续数月至一年，非常可能成为像抗体一样产生大量产品的新平台技术。
蒋伟文博士：从上世纪90年代攻读博士时，我就开始从事有关核酸药物方面的研究工作。RNAi现象被发现之后，我便开始利用siRNA尝试研究新的靶点的工作机制，并将核酸方面的研究工作一直延续到了博士后阶段。
2007年，我加入Hybridon，进入小核酸制药领域，与兰涛博士成为同事。靶点选择、序列筛选、药效评价、安全评估并将管线推向临床等，是小核酸药物早期开发的关键环节，也是我在Hybridon的主要工作。
从2000年到2018年间，虽然有个别核酸药物取得不错进展，但更多的核酸药物因安全性问题或无显著疗效，经历惨痛的临床失败。与此同时，递送技术和化学修饰技术也不断取得突破，许多应用新技术的管线的临床前和临床数据让我们开始意识到，属于小核酸药物辉煌的时刻即将要到来了。
2018年，我和几位同事、朋友联合创办了施能康，希望凭借我们的经验，打造一流的靶向RNA治疗平台。也正是在这一年，第一款siRNA药物Onpattro获批上市了，siRNA治疗的技术难关已经被突破。目前，全球已有6个siRNA药物已被批准，更多的siRNA新药进入临床，多个也已发展到临床后期，拓展到不同的疾病领域。我们也看到，这个领域已经发生了非常多起大额BD交易，它的现在和未来无疑是不可限量的。
动脉网：施能康是如何确定全球差异化竞争优势的？
蒋伟文博士：尽管目前Alnylam已经有5款小核酸药物成功上市，它的临床成功率为60%左右，但其他公司的siRNA项目能够成功的仅为1%左右。在小核酸药物序列设计与确定、化学修饰、递送、CMC工艺开发等研发流程中，有很多需要避开的“坑”。这就要求技术团队具有深度的生物学理解、CMC核心关键一手经验、高效安全的递送技术和化学修饰，才有可能实现siRNA的高成药性。
因此，施能康打造了目前国内唯一一支具备siRNA药物设计、研发、生产、质控全链条能力的技术团队，推出了国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对PCSK9的siRNA候选药物，并正在积极推进其他的候选管道。
在确定管线布局上，施能康将每一个管线置于全球视野下考察，确保其具备差异化的技术优势及国际领先的竞争力，这也是我们立足中国、瞄准海外战略的实施。目前，施能康在苏州、北京、波士顿都设有研发中心和办公室，从创始人的海外研究经验出发，我们希望在研发及市场布局中发挥出各地域的最大优势。
施能康苏州总部
布局递送+化学修饰两大技术平台，基本实现近100%肝部递送
动脉网：小核酸药物开发目前面临的技术挑战有哪些？
兰涛博士：目前小核酸药物开发面临的技术挑战主要集中在两方面。首先递送技术仍然是巨大的挑战，核酸这种携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜，且在体内容易被降解，导致小核酸药物难以到达细胞内并发挥作用。虽然GalNAc之类的技术能够解决针对肝细胞的递送问题，但是我们看到不同的GalNAc平台在体内稳定性、递送的靶向性、体内活性上差别非常大。比如说施能康的GalNAc平台可以保障同样的siRNA在体内的生物利用率和沉默效应比应用对标的GalNAc平台有数倍的提高。因此不能说递送平台中包含了GalNAc就一定解决了肝细胞的递送问题，平台的整体分子设计对小核酸药物的临床成功仍然有决定性的影响。此外，递送到其他脏器或细胞类型仍旧是一个重大挑战。递送技术在其他脏器的突破也会开辟小核酸药物研发的新“战场”。
最后，化学修饰平台的提升也至关重要。从目前已获批的小核酸药物来看，通常需要比较高的剂量才能达到预期的治疗效果，维持长期药效也仍旧是一个挑战。通过化学修饰平台的持续升级，不断提升siRNA的稳定性、安全性及有效的分子活性，以增强治疗效果、降低剂量且降低毒性是施能康选择的技术解决路径。
必须要强调的是，想要siRNA药物这一类新兴技术走向更广阔的市场，降低药品价格是一个关键因素。因此，控制用药剂量就显得尤为重要。目前，施能康通过提高分子活性，有可能实现降低给药频率、减少给药剂量，既能提高患者的依从性，又能扩大药品的使用人群。从另一方面来说，化学修饰技术加递送平台双管齐下，提高分子活性，可以更高效地研发出满足临床需求的药物。
动脉网：施能康的技术优势是什么？
兰涛博士：成立之初，我们就确定了两种平台技术共同发展——递送技术平台和化学修饰平台，以核心技术平台为基础，打造研发管线矩阵。
根据已有GalNAc递送技术平台的缺陷，在我们的研发过程中，有针对性地选择合适的连接子并绕开专利壁垒，打造了更稳定的、高度靶向肝脏的、更高活性的、拥有自主知识产权的、靶向肝脏的递送平台技术。动物对比实验数据显示，施能康靶向肝脏的递送技术，较现有的国际领先技术，不仅提高了体内稳定性，进入非靶向器官的siRNA数量也减少了5-10倍，基本实现近100%的肝部递送，同时siRNA药效也提高了2-3倍。在CNS领域，施能康采用了独特的技术路线，发明了高度有效的、能够递送到脑部各个分区的递送平台技术。该平台技术和siRNA耦连后，能够精准且长期有效地敲低靶点基因。
同时，在其他肝外递送上，我们持续努力开发多种不同的递送技术将siRNA靶向递送到其他脏器中，目前已经看到了积极的数据，第一个肝外CNS靶点的项目进展顺利，即将开展临床申报。连同正在研发中的其他项目， 我们会将小核酸药物的适应症进一步扩大。
对于化学修饰平台，施能康目前持续进行迭代升级。根据头对头实验显示，利用施能康新型化学修饰平台开发的siRNA分子，相对于早先的化学修饰技术，其生物活性明显提高，PK有所改善，体内药效持续时间显著延长。我们因此能应用自身的平台技术的优势产生全球同类最佳的分子，让产品具有强大的国际竞争力。
动脉网：目前施能康布局了哪些管线？
蒋伟文博士：我们考虑了市场规模、尚未满足的临床需求、全球竞争格局及自身优势等多因素进行管线布局。进一步来说，我们关注施能康的管线是否可以凭借siRNA的优势或者施能康的平台优势解决现有技术包括其他siRNA无法解决的临床需求。在这些考量之下，我们通过体内外实验，筛选合适的产品进入临床阶段。
目前，施能康在肝脏与肝外器官两大方向共布局了多条候选管线，其中大多是全球首创或具备全球同类最佳的潜力。施能康已经有一个管线进入临床I期并已顺利完成数十例受试者入组给药；另一管线今年会进入临床试验阶段，至2025年底前预计还会有数条管线进入临床试验阶段。
动脉网：小核酸药物CMC工艺开发有哪些挑战？
兰涛博士：CMC工艺对产品质量、临床速度、药物成本的有决定性影响。大量生产寡核苷酸在二十多年前就已实现，但是要保证药品的质量稳定，符合监管要求，仍是目前小核酸发展的巨大挑战。统计数据显示，近一半的FDA NDA评审拒绝原因都在于CMC缺陷。
全球范围内小核酸药物的CMC工艺缺乏明确的指导原则，小核酸产品的质量控制非常复杂，不同国家的规定要求差异较大，甚至有可能出现矛盾。因此，在CMC方面的经验积累对顺利发展小核酸药物极其重要，过去也存在不少因CMC导致小核酸药物发展受阻的教训。
施能康在小核酸药物CMC的经验已经在几个项目上体现了优势， 有力保障了临床推进速度并降低了成本。这些优势在未来的竞争和合作上都会产生积极的影响。
在广阔的战场中，积极拥抱全球BD“热浪”
动脉网：小核酸药物未来发展的潜力有多大？
蒋伟文博士：目前来看，尽管有多款小核酸药物接连获批并取得了良好的市场表现，但这仍然只是小核酸药物潜力的冰山一角。未来，随着递送技术的进步，小核酸药物有望在治疗的疾病领域超越现有的小分子、抗体等药物，开启一个巨大的市场。例如，施能康的第一个CNS项目预计将在2025年进入临床阶段。一旦平台得到验证，我们将有更多的CNS管线推进到临床阶段，届时我们将能够利用siRNA技术治疗更多的CNS疾病。
动脉网：施能康是否有BD意愿？
兰涛博士：近年来，中国生物药企在ADC领域频频与MNC达成BD合作，小核酸领域也开始有了鼓舞人心的BD进展。这也揭示了中国biotech在创新技术上取得了重大的突破和国际认可。
基于施能康成立之初便面向全球打造差异化产品，从立项开始，BD就在我们的考虑之中。我们选择的临床产品具有足够的差异性，可能与MNC或其他药企管线实现互补，通过合作达成双赢。我们对于BD持开放态度，合作方式可以是但不限于管线的License-out、技术平台层面的合作及联合开发。施能康希望凭借BD能够更快地将更多产品推向市场，帮助患者提高生活质量。
当然，在国际市场中竞争，首先需要打好技术“地基”，从完善平台技术逐步走向布局有国际竞争力的管线，同时把握好国际市场发展趋势，统筹业务发展，提高投资回报率，并解决临床真正存在的问题。
结语
与抗体及小分子药物设计和筛选周期较长的特点不同，小核酸药物能够在锁定致病基因后，迅速发现合适的分子，因此，小核酸药物的早期研发速度和使用场景远远超出其他药物。
在与兰涛博士、蒋伟文博士的谈话中，我们发现化学修饰与递送系统创新已成为了目前小核酸企业亟待突破的瓶颈及未来的技术发展方向——前者决定了小核酸药物的有效性与安全性，而递送系统对临床适应症的选择具有关键作用。小核酸药物革命性的作用机制和广泛的适应症也昭示着其未来发展的广阔空间，动脉网期待更多如施能康一般的小核酸biotech在技术上取得突破性进展，为患者带来更有效的治疗方案，并在国际市场中占据一席之地。
*封面来源：123rf
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