6月10日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）就Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的生物制品许可申请（BLA）召开的会议结果出炉，委员会以11:0的票数一致同意礼来公司的阿尔兹海默症治疗药物Donanemab的有效性，并一致认为其获益大于风险。
虽然FDA不必遵循咨询委员会的建议，但其建议通常会被FDA采纳。FDA通常在咨询委员会召开后1-2个月做出监管决定，如果获得批准，donanemab将成为继Leqembi之后，美国市场上第二种治疗阿尔茨海默氏症的药物。
Donanemab是礼来开发的一款新一代Aβ单抗，可与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除，以延缓AD的进展。
尽管存在安全问题，
但获益大于风险
Donanemab的上市申请主要基于3期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的结果。该试验是一项双盲、安慰剂对照研究，旨在评估donanemab对60-85岁、具有确认AD神经病理学特征的早期症状性AD患者的安全性和有效性，这些患者具有轻度认知障碍或AD导致的轻度痴呆。受试者按照其正电子发射断层扫描（PET）成像所显示的tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有受试者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。该试验共招募了来自8个国家的1736名受试者。
试验结果显示，低-中等tau组患者（n=1182）在接受donanemab治疗后，分别显著改善患者iADRS与CDR-SB指标达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著改善其iADRS与CDR-SB指标达22%与29%。其中，在轻度认知障碍患者（n=214）中，donanemab治疗导致其iADRS指标改善达60%，此数值在CDR-SB上为46%。此外，Donanemab将患者的疾病进展至下一阶段的风险降低了37%（HR=0.626; p<0.0001）。
安全性方面，Donanemab组有24%患者出现经MRI确认的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E；Donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。大多数ARIA的严重程度为轻度至中度，严重ARIA发生率为1.6%，包括两例患者因ARIA和严重ARIA而死的患者；有8.7%患者出现输液相关反应，大多为轻度至中度。
ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，通常无症状，只能通过核磁共振成像（MRI）检测，表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）。因此，尽管ARIA无临床症状，但有可能会致命。
礼来的高管表示，在试验的后期，通过高频率的MRI检测来识别ARIA，并在发生ARIA的患者中推迟Donanemab用药，直至肿胀消退，以防止其变得更加严重。对于ARIA高危人群，例如具有APOE4遗传标记的人，建议进行更密切的监测。但是对于一般的AD患者来说，咨询委员会认为，接受donanemab治疗的益处大于风险。
此外，对于Donanemab的用药，礼来提出了一个新的选择：如果患者的淀粉样蛋白水平低于阈值，则可停用Donanemab。这一创新举措使得Donanemab与其他AD药物区分开来，其他药物通常需要终身服药，这也使得Donanemab更具经济效益。
但这也带来新的问题，患者停药后会发生什么、患者是否需要定期进行检测，以及如果淀粉样蛋白再次开始积累该如何处理等等。
Leqembi的直接竞争对手
据估计，美国大约有600万至700万人患有阿尔茨海默氏症。这种疾病是导致死亡的主要原因，对患者及其护理人员造成巨大的身体、精神和情感伤害。发表在《美国管理式医疗杂志》上的研究指出，2022年，与阿尔茨海默氏症治疗相关的估计医疗费用为3210亿美元。
目前，美国FDA批准的阿尔兹海默症药物仅有Biogen的Aduhelm和Lecanemab。但是，Biogen已经终止了Aduhelm的开发和商业化。因此，市场上仅有一款Lecanemab在售。根据Biogen发布的2023年财报显示，Lecanemab的2023年销售额仅为1000万美元。销售数据展现出市场对于Lecanemab的犹豫。
Donanemab获批上市后或将成为潜在的“重磅炸弹”。根据投资公司Jefferies于3月初的分析，估计Donanemab在巅峰时期的年销售额接近30亿美元。
礼来在阿尔兹海默症上投入了三十年的心血，Donanemab并不是礼来在阿尔兹海默症唯一的项目，但却是最重要、最有希望的管线。Donanemab是一款Aβ单抗，可与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。
早在2021年10月，礼来基于II期TRAILBLAZER-ALZ研究的数据，就向FDA提交过BLA申请，寻求通过快速通道获得批准，但该申请在2023年1月被FDA以支持BLA的TRAILBLAZER-ALZ临床研究中的样本量不足为由拒绝。
时隔4个月，礼来再次向FDA提交Donanemab的BLA，该BLA基于TRAILBLAZER-ALZ 2研究。但原本既定于2023年年底的PDUFA日期，先是被推迟至2024年第一季度，然后由于FDA决定召开专家咨询委员会，讨论Donanemab的几个关键问题，再度被推迟至2024年3月。
在首次BLA被拒，二次BLA一推再推的背景下，Donanemab的上市之路铺满了荆棘，更是引发了部分质疑。不过，咨询委员会11：0的全票通过的结果，增加了Donanemab的获批可能性。
未来donanemab获批上市后，将成为Leqembi的直接竞争对手。Jefferies的一份分析报告指出，如果donanemab获得批准，那么从长远来看，市场上出现两家公司将有利于礼来和渤健，因为两家公司将加大力度，更有力地倡导各中心增加投资，建设基础设施，分配更多资源，同时推动更多的患者和医生教育。
AD的新时代到来
毫无疑问的是，Leqembi的获批对产业界起到了激励性作用。礼来的Donanemab以全票通过专家评审，更将进一步加速推动AD新药研发进程。而随着FDA完全批准Leqembi用以治疗AD，检测领域的需求也是炙手可热。
传统的AD诊断主要通过记忆测试来评估患者症状，但这会提升AD的误诊风险，这种方式被认为是早期淀粉样蛋白清除药物治疗AD失败的原因之一。基于生物标志物的检测方式，将大大提高诊断准确率。
2018年，大脑PET扫描和脑脊液检测被纳入指南中，用于检测大脑淀粉样蛋白，成为诊断AD的主要方式。但这些技术只能通过腰椎穿刺进行，可及性低，并且成本高昂，通常不用于标准的临床医疗实践。因此，2018年的指南修改旨在供研究使用。
Leqembi的获批上市对AD诊断方式的改变起了推动作用，供研究使用的诊断方式需要向大规模临床实践靠拢。由于Leqembi需要大脑中淀粉样蛋白积聚的证据，Medicare将扩大大脑PET扫描的覆盖范围。但是，这无法解决大规模的公共卫生问题。
研究表明，血液测试能够与新的AD疗法协同，有望成为测量淀粉样蛋白的金标准。在去年AAIC大会上发布的阿尔兹海默病临床指南中，首次指导医生使用血液检测来评估大脑中阿尔兹海默病的迹象。血液检测将降低患者的诊断成本，同时，由于阿尔兹海默病的生物标志物会在脑部扫描出现疾病证据之前就出现在血液中，因此，这一检测还将帮助医生更好地对疾病进行分期，判断患者所处的疾病阶段。
新诊断方式的出现和普及，将反哺产业界。此前，由于AD患者诊断方式的不确定性，AD药物的患者临床入组时常面临挑战，在严苛的要求下，寻找合格的受试者非常不易。随着血液检测被纳入指南，将为未来药企临床试验寻找更加精准的AD患者提供条件，可以想象，AD新药的研发会将减少一个障碍，这也将成为阿尔兹海默病产业界的新起点。
与此同时我们也看到，单分子检测技术公司Quanterix的股价连续三天大涨。有行业人士认为，这种联动效应印证了，阿尔茨海默病的“生物学定义时代”正式到来。
参考资料：
《2023 AAIC：AD的新时代，真的开始了》——动脉网
Lilly Alzheimer’s drug gets unanimous backing of FDA panel——BioPharma Dive
*封面来源：神笔PRO
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