引言：之前写过的“医药列强”版图和深度长文读懂阿斯利康的新药研发的第一性原理，发现大家对MNC的话题比较感兴趣，一方面“行业顶流”没有人不愿意关注；另一方面资本寒冬下，BD是Biotech来钱的主要通道，尤其在过去的2023年和2024年上半年，中国有超百家生物医药企业完成了上百件BD交易，总交易规模超过500亿美元，其中大部分“金主爸爸”来自MNC；在这种时代背景和行业发展方向下，加大对于MNC的理解就显得极其重要。然而坦白来讲，通过一篇文章很难把“家大业大”的MNC深扒到位，但我会从公司近期战略、当家技术平台、覆盖重点疾病领域、当家产品等方面进行简要分析，希望能对读者朋友有帮助。
1、再生元——成功从小卡拉米转型行业新贵的榜样
没有一家Biotech不想成为Regeneron，Rgeneron在成功之前也经历了长达多年的接连失败，拿到自己的第一个上市新药花了20年的时间。1995年Regeneron开始战略转型，把研发重点从研发难度极大的退行性疾病领域转向那些充分表征生物学特征和更快评估临床益处的适应症领域。
而现在，再生元拥有12个上市药物，35个候选产品，6个基因治疗产品；50项临床试验，约有100万患者从患者支持计划中获益，全球范围内有13400位员工......
2、公司战略
近年来，再生元的战略主要分为三个层面，
短期来看：Executing on our core competencies（三大重磅产品持续加深护城河）
中期来看：Investing in regeneron（2023年投入43亿美金在产品研发）
长期来看：Looking ahead to the future（自研35条管线，完成资产收购，与新技术的公司展开合作）
3、技术平台——从抗体到基因组学
再生元是抗体发现的领袖，再生元开发了两种不同的技术来制造抗体药物，希望这些抗体药物能有效并特异地阻断、激活或抑制特定细胞表面或分泌分子的作用。
第一种技术将受体组分与抗体分子的恒定区域融合，制造了一类名为“Trap”的药物（即）。EYLEA HD、EYLEA、ZALTRAP 和 ARCALYST 是利用”Trap“技术生成的药物。
而VelociSuite® 是其第二种”一条龙“技术平台，用于发现、开发和生产能够作用于分泌和细胞表面靶点的全人类抗体。 VelociSuite 包括 VelocImmune®、VelociGene®、VelociMouse®、VelociMab®、Veloci-Bi®、VelociT®、VelociHum® 及其他相关技术。
（1）VelocImmune 小鼠平台用于生产全人类抗体。VelocImmune 是利用 VelociGene 技术生成的，在这个过程中，六百万碱基对的小鼠免疫球蛋白基因座被相应的人类免疫球蛋白基因座替换或“人源化”。VelocImmune 小鼠可以高效生成针对治疗目标的全人类抗体。VelocImmune 和整个 VelociSuite 能够加速和提高人类抗体治疗药物的发现和验证效率，从而改进早期药物开发活动的整体效率。目前再生元正在利用 VelocImmune 技术生产下一代治疗抗体药物候选者，用于临床前和临床开发。
（2）VelociGene平台能够对非常大的DNA序列进行定制和精确操作，以实现对特定目标基因或多个基因的高度定制改动，并加速敲除和转基因表达模型的制作。在生成敲除模型时，可以用颜色或荧光标记代替实际的基因序列，这样就在正常身体功能和疾病过程中精确可视化基因在体内活跃的位置。为了优化临床前开发和药理学项目，VelociGene提供了通过用人类同源基因或其变体取代小鼠基因来实现目标人源化的机会。因此，VelociGene使科学家能够快速识别删除或过表达目标基因的物理和生物效应，并对潜在的治疗分子进行表征和测试。
（3）VelociMouse技术平台能够直接使用胚胎干细胞（ES细胞）立即生成基因改造小鼠，从而避免了从嵌合体生成和繁殖敲除小鼠的漫长过程。通过这种方法生成的小鼠健康正常，并表现出100%的种系传递。此外，使用、VelociMouse技术开发的小鼠适合直接进行表型分析或其他研究。
（4）VelociMab平台，用于快速筛选抗体和快速生成用于Traps和VelocImmune人类抗体的表达细胞系。
（5）Veloci-Bi技术能够生成类似天然抗体的全长双特异性抗体，这些抗体可以通过标准抗体制造技术生产，并且可能具有良好的抗体药代动力学特性。在肿瘤学免疫疗法领域，正在探索用双特异性抗体靶向肿瘤抗原和T细胞上的CD3受体，以利用T细胞的抗肿瘤特性。还在探索双特异性技术的其他适应症和应用，包括一种新的CD28和4-1BB共刺激双特异性抗体。我们还在研究各种替代抗体方式（AltibodiesTM）。
（5）VelociT是利用VelociGene技术开发的，通过人源化编码TCRα和TCRβ可变序列、CD4和CD8共受体、β2m以及I类和II类主要组织相容性复合体的基因。因此，VelociT小鼠可以用来产生完全人源化的TCRs，提供了在不同疾病中定制T细胞功能建模的能力以及发现独特TCR治疗方法的强大平台。还能够生产识别人类白细胞抗原HLA结合的细胞内肽的抗体，从而能够靶向癌细胞中的细胞内蛋白。
（6）VelociHum是免疫缺陷小鼠平台，可用于精确测试人类治疗药物对人类免疫细胞的效果，并研究人类肿瘤模型。通过基因人源化，VelociHum小鼠已优化，以更好地在体内发育人类免疫细胞，同时还能移植其他商业小鼠无法接受的患者来源肿瘤。
除了具有深厚功力的抗体技术平台，再生元近年来开始深度布局基因组学领域。为此， 再生元成立了Regeneron Genetics Center LLC。 RGC是再生元制药公司的全资子公司。RGC利用经过适当同意的志愿者的匿名临床、基因组和其他分子数据，通过保密设计在保护患者隐私的同时，揭示其健康特点。RGC的目标是拓展人类遗传学的应用，发现和验证引发或影响各种存在重大未满足医疗需求的疾病的遗传因素，旨在改进药物发现和开发流程，并推动临床护理设计的创新。RGC正在采取多种合作方法进行研究设计和实施，包括大型人口基础项目和特定疾病及创始人群体的研究，这些研究涉及战略性表型的数据。RGC通过实验室自动化和创新的云计算方法，实现了高质量的通量分析，目前已测序超过200万个样本。
RGC的核心工作是与全球超过100个学术和临床合作伙伴的合作，其中包括科罗拉多大学、梅奥诊所、宾夕法尼亚大学、加州大学洛杉矶分校医学中心、英国生物库、牛津大学、剑桥大学和赫尔辛基大学。这些合作提供了经过适当同意的患者志愿者的生物样本及相关表型数据用于基因组研究。
RGC对这些样本进行基因测序，创建了一个独特的去识别基因数据和相关表型数据资源。此外，RGC进行了大规模RNA测序、全基因组测序和O-LINK蛋白质组学检测，以补充全外显子测序和基因分型研究。此外，RGC还利用类器官模型、siRNA和CRISPR敲除模型来验证与新治疗靶点相关的基因关联。RGC通过与其合作伙伴的共同努力，持续在期刊和出版物上发表研究成果，以推动基因组学领域的发展。
通过这些努力，RGC已识别出30多个新的基因靶点。通过Regeneron Genetics Medicines initiative，Regeneron正利用VelociSuite技术或其他技术（如siRNA基因沉默、基因组编辑和靶向病毒基因递送和表达）推进这些靶点的发展。
4、公司整体管线
除了炎症和自免、眼科、肿瘤等优势领域，目前再生元的研究项目还涵盖代谢病及相关疾病、肌肉病和紊乱、骨骼和软骨、疼痛和神经生物学、听觉疾病、酶替换疗法、心血管疾病、传染性疾病以及与衰老相关的疾病。研究项目不仅涵盖广泛人群相关的疾病，还有相当多的管线是与罕见病相关。
5、公司重要产品
从公司2023年年报来看，2023年全年营收131.17亿美元，2023年营收121.72亿美元，同比增长7%。
产品销售主要靠三大核心产品支撑，Eylea 全球销售额略有下降，2023年销售额为93.8亿美金；Dupixent销售额大幅增长，2023年突破百亿美金，卖出115.9亿美金；Libtayo 2023年卖出8.69亿美金；除此之外，Praluent、Kevzara分别卖出6.39亿及3.85亿美金。
5.1 阿柏西普
Eylea最初于2011年底在美国获批上市，原研药企为再生元和拜耳。上市之后即成为眼科领域的重磅产品。截止到2022年，Eylea全球销售额共96.47亿美元，2023年8月，再生元制药公司宣布，美国FDA批准Eylea（Aflibercept，阿柏西普）8mg注射液用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）、视网膜阻塞型黄斑水肿（RVO）和糖尿病性黄斑水肿（DME），该方案允许患者的注射时间由原来的每两个月一次延长至每四个月一次。不过Eylea市场销售额将面对专利悬崖，未来会有超过10个Eylea生物类似药上市。
Aflibercept是一种全人类的重组融合蛋白，能够通过与VEGF-A、VEGF-B、PIGF结合，减少血管生成并降低血管的通透性。其适应症包括眼科适应症和转移性结直肠癌。
5.2 Dupixent度普利尤单抗
Dupixent是一种完全人源化的单抗，可抑制IL-4和IL-13通路信号传导，侧重于具有2型炎症的患者治疗。Dupixent于2017年首次获批用于治疗特应性皮炎，后续被获批哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等适应症批准。
Dupixent的临床试验表明IL-4和IL-13是多种类型2过敏性疾病的关键驱动因素。Dupixent独特的作用机制可以使患有多种类型2过敏性疾病的患者获益。目前Dupixent 价值还未完全释放，赛诺菲和再生元还在继续开发其潜力。尤其是在具有巨大市场的COPD，Dupixent 已经2024 年上半年获得了FDA和EMA的初步认可，预计在下半年获得监管机构的正式批准。
Dupixent & Itepekimab两个大杀器加起来简直包圆了COPD了，解决COPD高未满足需求的两个机会；Dupixent用于治疗有 2 型炎症的人群（现阶段的抽烟者和既往有吸烟史的患者者都有效）。Itepekimab 是一种完全人源单克隆抗体，可结合并抑制 IL-33，IL-33是 COPD 炎症的引发剂和放大器，这可能有助于减轻哮喘症状并改善肺功能，Itepekimab起初用于治疗COPD ，目前已被开发用于治疗中重度哮喘。Itepekimab在一项治疗中重度慢阻肺患者的研究中显示，在既往吸烟者亚组中Itepekimab可降低52周时中重度慢阻肺患者的年急性加重发生率。
5.3Libtayo西米普利单抗
Libtayo西米普利单抗是赛诺菲和再生元合作开发的PD-1抗体，2018年9月28日，FDA批准Libtayo 上市，用于治疗不适合进行治疗性手术或治疗性放疗的，转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）。此后，又被获批用于治疗晚期基底细胞癌（BCC）的药物。以及用于一线治疗PD-L1表达水平不低于50%的晚期非小细胞肺癌患者。
小结：
值得一提的是，扎实的研发平台造就了内部开发的管线独特的灵活性，从而推动了创新和差异化模块化组合的潜力。Regeneron在抗体开发上，不断搭建平台传承和积累经验，不同模块化的平台之间相互联动和支撑，基于不同的靶点和药物形式，进行排列组合，从下图可以看到，肿瘤免疫这个方向上不断加深布局，由内到外，搭建了强大的“抗体乐高王国”。
（1）CD3双特异性抗体
旨在将肿瘤相关抗原与表达CD3的T细胞桥接在癌细胞上，导致潜在的局部T细胞活化和细胞毒性
（2）CD28双特异性抗体
旨在通过增加共刺激信号来增加识别肿瘤抗原的T细胞的活性
（3）肿瘤靶向双特异性抗体
旨在破坏细胞信号传导和/或向肿瘤细胞递送细胞毒性药物
（4）调节免疫反应
旨在克服肿瘤抑制微环境(例如，通过抑制检查点或靶向递送免疫调节剂
上篇简单梳理了公司基本情况，技术平台、重点产品；下篇会重点看看再生元的BD合作等......
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