要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）绝对是焦点之一。
在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法依旧是独占鳌头。
CAR-T无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗，迄今为止，美国FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法上市。
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，其原因之一就在于T细胞衰竭并最终导致功能障碍。
作为一种免疫细胞，T细胞帮助对抗感染和疾病，如癌症。但是据多项临床试验显示，CAR-T细胞疗法的效果会随着时间的推移而减弱。T细胞会出现衰竭，当这种情况发生时，免疫系统的抗癌反应会受到限制。T细胞的衰竭很可能在哪些CAR-T细胞失败案例中起主要作用。在肿瘤内，来源于患者并且用于CAR-T生产的细胞、以及回输给患者的CAR-T细胞中，均能在不同程度上检测到T细胞衰竭状态。
此外，由于CAR-T疗法的价格仍然非常昂贵，其花销动辄上百万，也限制了CAR-T疗法在临床上的广泛推广使用。即便在对抗实体瘤的道路上CAR-T疗法困难重重，但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，使之能够解决上述问题，以用于治疗多种实体肿瘤。
实现清除实体瘤与防复发双杀！新型CAR-T疗法小试牛刀
2024年1月2日，我国研究学者们在《Nature》上发布了重要的临床研究，旨在通过采用工程设计使CAR-T细胞分泌白细胞介素-10（IL-10），从而强化其新陈代谢。改造后的IL-10 CAR-T细胞在肿瘤微环境中以线粒体丙酮酸载体依赖的方式增加氧化磷酸化。
IL-10的分泌促进了CAR T细胞的增殖和效应功能，导致同基因和异种移植小鼠模型中多种癌症类型中已建立的实体瘤和转移性癌症的完全消退，包括结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌。IL-10 CAR-T细胞还在淋巴器官中诱导干细胞样记忆反应，从而提供针对肿瘤再攻击的持久保护。
图源《Nature》l论文截图
该研究中发现IL-10 HER2 CAR-T 细胞诱导了小鼠体内MC38-HER2肿瘤的完全消退，90%的治疗小鼠获得了持久治愈。研究学者们将这一策略扩展到黑色素瘤特异性，并制备了 IL-10 TRP-1 CAR-T细胞，使小鼠B16F10黑色素瘤清除率达到60%，治疗正位B16F10黑色素瘤模型时，约40%的治疗小鼠获得了完全应答。
在患有Raji或PANC1-CD19肿瘤的免疫缺陷小鼠中，IL-10 CD19 hCAR-T细胞治疗的小鼠都表现出肿瘤完全消退且无复发，这表明IL-10 hCAR-T细胞在异种移植模型中对实体瘤具有更强的抗肿瘤能力。此外，IL-10 CD19 hCAR-T细胞能更有效地消除正位胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤，100% 的治疗小鼠都获得了完全应答。
这些结果表明，IL-10表达的CAR-T细胞是一种针对多种实体瘤的有效免疫疗法，能够使多种合成和异种移植实体肿瘤模型完全缓解。
值得一提的是，初步结果表明，由莱芒生物开发的代谢增强型IL-10 CD19 CAR-T细胞疗法可以商品化CD19 CAR-T剂量的1~5%的极低治疗剂量，连续让10多名复发难治性淋巴瘤或复发难治性急性白血病患者获得完全缓解！
目前主要针对癌种：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等！
抗癌效果翻4倍，CAR-T疗法可消除多种实体瘤并预防复发
在2018年3月5日，CAR-T领域迎来一项重磅研究进展。国外的研究团队成功地开发出新一代CAR-T，通过白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”，能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存！
这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助树突细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤。
研究人员将这种超级CAR-T细胞称为“7×19CAR-T”，就是在常规CAR-T基础上进行改造，使常规CAR-T可以表达IL-7和CCL19两种趋化因子。
在多种实体瘤小鼠模型中，研究结果证实，全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍，对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤，新一代CAR-T也能实现肿瘤的完全消除。更重要的是，全新一代CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。即使在新一代CAR-T消除实体瘤100天之后，再次接种癌细胞，这些癌细胞也无法生长出肿瘤。
改造特殊CAR-T技术，让晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失！
上述的临床前实验的设想有幸在人体中得到实现！针对CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等问题，我国的医学研究者想到的办法是让CAR-T细胞同时分泌细胞因子和趋化因子。这些因子好比给CAR-T细胞配置了一个自带的能量马达，能够增强CAR-T细胞进入肿瘤内部的能力。
就在7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7（IL-7）和趋化因子CCL19。
此次研究纳入的是6例具有GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治疗结果格外令人惊艳！
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
更绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
1 具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者
受试者GD-G/M-001是一例具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者，在研究中选择3个转移性病变进行计算机断层扫描（CT）引导的CAR-T细胞的瘤内注射。
CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变（1.2×1.3cm）显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。
患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
2 具有MSLN表达的晚期胰腺癌患者
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
然而，面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等。
中国CAR-T细胞临床试验进入井喷期，或弯道超车！
美国临床试验数据库Clinicaltrials数据显示，截至2023年11月10日，中国CAR-T细胞疗法临床研究数量达到655个，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！
本文为无癌家园原创