ROS1融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗中，近年来备受关注的“少见靶点”之一，其检出率约为1.0%-3.4%[1]，相对多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。随着NSCLC精准治疗理念的不断普及，ROS1融合阳性患者也成为较早从靶向治疗中获益的群体，且针对ROS1融合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物正迅速推陈出新，新一代药物已蓄势待发。
2024年3月，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）就正式受理了新一代ROS1-TKI他雷替尼（Taletrectinib/IBI344）的新药上市申请（NDA）：基于在临床II期TRUST-I研究中展现的出色疗效和良好安全性，他雷替尼有望获批用于ROS1融合阳性NSCLC的一线治疗。此前在2023年12月，他雷替尼用于后线治疗的NDA已经受理。而在即将到来的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，他雷替尼的TRUST-I研究也将以“快速口头报道”形式进行数据更新。“医学界”就此特邀同济大学附属东方医院周彩存教授，探讨ROS1融合阳性晚期NSCLC靶向治疗的药物选择，以及他雷替尼已展现的治疗优势。
获突破性疗法认定，他雷替尼TRUST-I研究得到美国FDA认可
早在2022年，他雷替尼和TRUST-I研究就已“声名鹊起”：研究的初步疗效分析数据显示，他雷替尼治疗ROS1融合阳性患者的经确认客观缓解率（cORR）高达92.5%，显著优于当前临床标准治疗（如克唑替尼等）的历史研究数据，这使他雷替尼赢得了美国FDA的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation, BTD）。众所周知，美国FDA对药物的审评一向是高标准、严要求，获得BTD无疑是对他雷替尼的高度认可。
作为TRUST-I研究的主要研究者，周彩存教授点出了他雷替尼在该研究中展现的四大优势——“疗效确切、安全可耐受、对脑转移患者有效、对耐药患者有效”，且周彩存教授还专门指出，TRUST-I研究是专门面向国内开展的研究，而既往很少有国产抗肿瘤药物单单凭借用于中国患者的疗效数据，获得美国FDA的认可，这更能说明作为新一代ROS1靶向药，他雷替尼的疗效优于现有治疗及其它在研新药，同时他雷替尼治疗还展现了良好的安全性，如神经毒性发生率低于其它ROS1抑制剂，且绝大多数均程度轻微（1级）。
TRUST-I研究中的良好表现，不仅反映了他雷替尼本身的出色品质，还彰显了中国抗肿瘤药物临床研究设计和执行的快速进步，而与此同时，他雷替尼的全球性临床II期研究TRUST-II也在同步推进，预计将与TRUST-I研究共同成为他雷替尼作为新一代ROS1靶向药的代表，惠及广大ROS1阳性NSCLC患者的重要循证医学证据来源。
疗效和安全性数据令人鼓舞，TRUST-I研究中期答卷“继续高光”
周彩存教授进一步详细介绍了于2023年欧洲肺癌大会（ELCC）更新的TRUST-I研究疗效及安全性数据[2]，首先在最为“吸睛”的疗效数据方面，他雷替尼用于初治患者（n=67），即一线治疗的cORR仍高达92.5%，而对经克唑替尼治疗的患者（n=42），他雷替尼治疗的cORR也达到52.6%，继续展现了其作为新一代ROS1靶向药极佳的抗肿瘤活性。
在无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）方面，初治患者的中位PFS和DoR均尚未达到（见图1），而经治患者的中位PFS为9.8个月，中位DoR尚未达到；如将他雷替尼的I期和II期临床研究疗效数据进行汇总，则初治患者的mPFS为33.2个月，1年DoR率为86.9%，经治患者两项数据分别为11.8个月和56.9%，上述各项数据均令人鼓舞。
图1.他雷替尼用于初治ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效数据
对ROS1融合阳性患者中较为多见的脑转移，他雷替尼也有明确疗效：在可测量脑转移灶的患者（n=12）中，他雷替尼的颅内客观缓解率（IC-ORR）高达91.7%，颅内疾病控制率（IC-DCR）为100%。此外，他雷替尼还对存在继发性ROS1耐药突变，如克唑替尼治疗中最常见的G2032R突变患者有良好疗效（ORR=80.0%），这对后线治疗颇为重要。
在安全性方面，患者对他雷替尼治疗的耐受性整体良好，大多数治疗期不良事件（TEAEs）为1-2级，且多数为一过性、可控的，如AST/ALT升高等常见TEAEs一般较易处理；对I期和II期临床研究安全性数据进行汇总的分析也显示，因TEAEs导致他雷替尼减量的患者占比为20.2%，因TEAE导致停药的患者仅占5.1%，且他雷替尼治疗的神经毒性发生率低，这对确保患者的生活质量和治疗依从性具有重要意义。
表1.他雷替尼的临床I期和II期研究安全性数据汇总分析结果
周彩存教授表示，在动物研究中显示，他雷替尼表现出较高的脑脊液/血浆比例，具有优秀且持久的透脑能力。此外，他雷替尼对TRKB的抑制能力较弱，从而减少了NTRK通路被抑制导致的神经毒性，神经毒性发生率低，意味着它有良好的中枢神经系统（CNS）安全性。他雷替尼的这两点特性很好地平衡了其颅内抗肿瘤活性和CNS毒性。并且，他雷替尼作为新一代ROS1靶向药，临床前研究数据[3]显示，他雷替尼对ROS1融合的抑制能力是克唑替尼、恩曲替尼两种现有药物的约10倍，抗癌能力强，可对颅内转移灶展现强而持久的抗肿瘤活性。
更多精彩将亮相ASCO年会，他雷替尼惠及中国患者将进入“倒计时”
TRUST-I研究截至目前报告的疗效和安全性数据，均展现了他雷替尼对ROS1融合阳性NSCLC患者的明确临床获益，且基线存在脑转移或有脑转移高危风险（他雷替尼或有望预防脑转移），以及克唑替尼等其它ROS1-TKI经治患者等人群，也可从他雷替尼治疗中显著获益，意味着他雷替尼惠及的患者覆盖面广。
周彩存教授指出，虽然TRUST-I研究目前尚未随访得到成熟的一线治疗中位PFS和OS数据，但现有趋势表明，他雷替尼用于一线治疗时，有望使患者中位PFS突破30个月，更有可能使多数患者的生存时间突破4年乃至5年，而在即将到来的ASCO年会上，上海市肺科医院李玮教授也将报告TRUST-I研究的更新疗效数据，精彩值得期待。据了解，他雷替尼有望在年内获得NMPA正式批准上市，使新一代ROS1靶向药惠及广大中国患者。
最后，周彩存教授也谈到了对他雷替尼当前表现和未来应用前景的看法：“作为中国的肺癌诊疗工作者，我们都希望能有更好的靶向药物惠及我国患者，在他雷替尼的临床研究中，我们得到了众多国内专家的大力支持，许多患者也纷纷前来积极入组临床研究，说明大家都对他雷替尼充满信心，良好的疗效和安全性已经在患者之间口口相传，所以我也期待他雷替尼这款新一代ROS1靶向药能够尽快获批，为ROS1阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。”
专家简介
周彩存
主任医师、教授、博士生导师
上海市东方医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
参考文献：
[1]中国抗癌协会病理专业委员会肺癌学组. ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2018, 47(4): 248-251.
[2]Li W, Yang N, Li K, et al. 14MO Updated efficacy and safety of taletrectinib in patients (pts) with ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(4 supplement): S47-S48.
[3]Nagasaka M, Ohe Y, Zhou C, et al. TRUST-II: a global phase II study of taletrectinib in ROS1-positive non-small-cell lung cancer and other solid tumors[J]. Future Oncology, 2023, 19(02): 123-135.
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