近两年来，免疫治疗为肿瘤的治疗带来了新的契机和希望，其中免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗、免疫调节剂、过继细胞疗法等显著改善了肿瘤患者的预后，让部分晚期肿瘤患者获得长期生存。
其中，细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域。CAR-T疗法虽然在血液瘤里有非常好的疗效，但血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，而占比高达90%的是实体瘤。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是阻力较多。研究学者们纷纷开始尝试探索CAR-T以外的其他细胞疗法，包括NK（或CAR-NK）疗法、TCR-T疗法、TILs细胞疗法等。
今天无癌家园小编要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。
有望今年上市！全球首款实体瘤TCR-T疗法获FDA优先审评资格！
2024年1月31日，国际医学领域又传来一则振奋人心的消息！专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术afamitresgene autoleucel（Afami-cel，以前称为ADP-A2M4）生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并获得了优先评审资格，拟用于治疗晚期滑膜肉瘤。
截图源自Adaptimmune官网
该申请的PDUFA日期为2024年8月4日。如果获得批准，Afami-cel将有望成为首款实体瘤的工程化T细胞疗法，也是首款TCR-T疗法，具有重要的里程碑意义。值得一提的是，这也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。
此次的BLA的递交是基于2022年结缔组织肿瘤学会 (CTOS) 年会上，使用Afami-cel治疗晚期滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 患者的关键SPEARHEAD-1中队列1的积极数据。
该试验中的滑膜肉瘤患者均患有晚期转移性疾病，接受过中位线为3线的系统性治疗。此次数据强化了Afami-cel的临床疗效和可接受的安全性，截止到2022年8月29日数据截取：
总共52例患者[44例滑膜肉瘤，8例黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）]接受了Afami-cel治疗，客观缓解率为36.5%（其中滑膜肉瘤为38.6%，MRCLS为25.0%），疾病控制率为88.4%。滑膜肉瘤的缓解中位持续时间约为12个月。最新生存分析显示，中位随访时间为27.8个月时，中位持续反应时间为11.6个月。
晚期滑膜肉瘤的历史结果很差，二线治疗的客观缓解率较低，并且先前接受过两次或两次以上治疗的患者的总生存期不到12个月。该试验达到了其主要疗效终点，并已在2023年结缔组织肿瘤学会 (CTOS) 年会上公布。在经过大量预先治疗的晚期滑膜肉瘤患者中，客观缓解率为39%，中位生存期约为17个月，优于历史对照数据。接受Afami-cel治疗有缓解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治疗两年后仍然存活。
这一监管里程碑证明了研究团队的不懈努力，为更多被诊断患有滑膜肉瘤的人提供了一种新颖的治疗选择。此外，其他分析表明较高的Afami-cel细胞持久性与较长的总生存期有关，且其安全性是可以接受的。
目前正有一款TCR-T疗法的临床试验进行肝癌患者的研究，此外，还有其他细胞疗法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法）也可以详细评估。
67%的肝癌患者生存期超2年！国产实体瘤TCR-T疗法大显身手！
就在2023年11月13日，创新免疫疗法公司星汉德生物在在美国波士顿举行的美国肝病协会年会（AASLD-The Liver Meeting）上，该公司的乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破（Late-breaking）临床研究。
图源来自BioSpace官网
SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。
据估算我国现有乙肝病毒携带者约8600万，其中，约2800万为需要治疗的乙肝患者。2020年全球有83万人死于肝癌，其中，我国有39.1万，占比47%；科学研究证明，我国80%的肝癌和乙肝相关，如果不采取有力的干预措施，这种状况将持续数十年，大量的肝硬化、肝癌病例，将给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。
HBV 感染是肝癌的主要原因，占全球肝细胞癌病例的 50%~80%。HBV DNA整合到宿主基因组中，导致宿主细胞的遗传不稳定和宿主DNA的表观遗传重塑，导致癌基因和HBV抗原的异常表达。SCG101可以特异性靶向存在于HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前肝细胞和HBV感染细胞上的HBV肽，触发细胞溶解和非细胞溶解机制以消除肿瘤细胞和HBV感染细胞。
根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解（PR）中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小。
研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者（100%）接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。同时，至数据截止日，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）显著延长至25.8周（超过2年）。
此前，SCG101于2022年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和2022年5月获得新加坡卫生科学局（HSA）的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。
2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。
TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。
到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。
本文为无癌家园原创