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随着糖尿病治疗理念的更新，降糖对于心血管-肾脏-代谢综合征的重要性愈发凸显。
整理丨鹿其临
2024北大糖尿病论坛于5月18日-5月19日盛大召开，多方专家云集会场，同道之间分享交流有关糖尿病领域的诊治心得。 本次大会的主题是心血管-肾脏-代谢综合征（CKM），来自复旦大学附属中山医院内分泌科、复旦大学代谢病研究所的李小英教授就“改善CKM的降糖药物的作用”为我们带来了精彩的内容分享，一起来看看吧！
我们逐渐发现：降糖药物对CKM的管理至关重要
李教授介绍道：“CKM是指由于代谢异常、慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病（CVD）的病理生理改变的相互作用而发生的全身系统性病变，甚至导致多器官功能异常和较高的心血管终点事件发生率。”CKM与患者的心血管和肾脏结局相关，一项美国医保数据库研究显示，同时患有2型糖尿病（T2DM）和CKD的患者其心血管、肾脏结局更差。
李教授表示，近年来糖尿病的治疗理念发生了变迁，从单纯的降糖治疗转变为以结局为导向的治疗。 而降糖药物与CKM有着非常密切的关系，近年来的研究显示许多降糖药物都具有心脏和肾脏的保护作用。
纵观糖尿病药物研发的历史，早在上世纪60年代的UGDP研究到UKPDS研究，再到ADVANCE、VADT和ACCORD研究，都想证明强化降糖的心血管保护作用。然而，之前的降糖药物并未被证明具有CVD和CKD的结局改善作用。
而在近年一些新型降糖药物的相关研究中，我们能够更明显地看到其对心血管和肾脏的改善作用。在新型降糖药中开展的心血管结局研究（CVOT）发现钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）恩格列净、卡格列净、达格列净以及胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽相较于安慰剂可显著降低主要不良心血管事件（MACE）风险。
达格列净相较于安慰剂可显著降低心血管死亡或心衰住院累积发生率；恩格列净相较于安慰剂可显著降低心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的综合风险，并保留射血分数[1]；卡格列净可显著改善T2DM肾病患者肾脏的预后结局；GLP-1RA度拉糖肽相较于安慰剂可显著降低心血管综合累积风险。
李教授总结道：“在这些新的研究证据的支持下，美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）的糖尿病指南也在不断地进行修订，其发布的T2DM管理共识从2009年的‘关注血糖’，到2012年的‘以患者为中心的综合管理’，再到2018年的‘关注血糖、关注结局’，反映了糖尿病的管理理念和治疗路径在不断地更新。”
“糖尿病患者的预后结局在未来十年、二十年，还会发生重要的变化。我们在《中华糖尿病杂志》上发表的文章《糖尿病药物治疗理念变迁》中也提出来这点。过去我们认为强化降糖只能改善糖尿病的微血管并发症，不能改变糖尿病患者的心血管结局；现在糖尿病治疗理念已发生根本性变化，即以控制血糖为目标的治疗路径转变为以改善心肾结局为目标的治疗策略。”李教授补充道。
糖尿病治疗的重要一环：体重管理与运动
随后，李教授强调了体重管理在糖尿病治疗中的重要地位： “肥胖是在CKM的发病的原因之一，因此对体重进行控制能改变CKM的结局。 ”
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LOOK AHEAD研究的结果显示，对于超重或肥胖的T2DM患者，强化生活方式干预以减轻体重不会降低超重或肥胖成人T2DM的心血管事件发生率，但能观察到强化生活方式干预使患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低幅度更大[2]。DiRECT研究发现通过体重管理，T2DM患者可得到非常好的疾病缓解，且随着减重的幅度越大，缓解的程度也越高（图1）[3]。
图1 糖尿病的缓解与12个月时实现的体重减轻重量有关
“代谢手术也能很好地增加糖尿病的缓解率，无论对预防还是治疗都有不错的效果。”李教授介绍道。研究发现，基线没有糖尿病的肥胖受试者进行代谢手术15年后随访，发现与生活方式组相比，代谢手术能显著减少糖尿病发生率（0.7%/年 vs 2.8%/年；P＜0.001）和死亡率（5.0% vs 6.3%；P=0.04）；代谢手术还能缓解糖尿病患者HbA1c等各项指标。
今年，李教授牵头了一项SURMOUNT-CN的随机对照临床研究，该研究有29个中心，纳入210位肥胖受试者。与既往使用的国际标准不同，SURMOUNT-CN研究首次采用中国的肥胖标准开展减重研究，发现替尔泊肽（Tirzepatide）对中国成人肥胖症患者有非常好的减重效果，且血压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等代谢指标皆有良好改善。
除了体重管理，李教授介绍道，有时不需要通过高强度的减重干预，一些新型降糖药物的治疗，也能给患者带来糖尿病缓解。李教授团队将肥胖、超重的糖尿病患者分成达格列净+强化生活方式干预组、安慰剂+强化生活方式干预组，该研究纳入328例患者，随机分组后进行了约14个月的随访，发现在摄食量相差不大的情况下，达格列净组的糖尿病缓解率显著高于对照组（44.2% vs 22.8%）。
此外，脂肪肝是糖尿病发病风险中的独立因素。 一项针对有氧运动对肥胖成年糖尿病发生率影响临床试验的10年随访结果显示，运动干预可通过减少肝内脂肪、改善脂肪肝来预防糖尿病，降低发病的风险。
小结
总的来说，部分新型降糖药物能给糖尿病患者带来心血管和肾脏方面的获益，有效缓解CKM。 另一方面，做好体重管理和适当运动对糖尿病的预防和缓解都有良好的效果。 李教授展望道： “未来糖尿病患者的预后结局还将发生更多值得期待的变化。 ”
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专家简介
李小英 教授
李小英，男，博士生导师。
复旦大学附属中山医院内分泌科主任，主任医师、教授。
中华医学会糖尿病学分会副主任委员，中国生物化学与分子生物学学会代谢专委会主委。
Endocrine Reviews、Life Metabolism、Journal of Diabetes、《中华糖尿病杂志》副主编。
1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；1987年毕业于第三军医大学，获硕士学位；1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。主要从事代谢性疾病发病机制与临床干预研究。
承担科技部重点专项，国家自然科学基金重大研究计划、重点项目、国际合作重点项目等10余项。以通讯作者在 Nature Medicine, Cell Metabolism, JAMA Internal Medicine, PNAS, JCI, Gut, Hepatology, Gastroenterology, Journal of Hepatology, Diabetes, Diabetes Care, JCEM 等杂志发表论文60余篇，撰写专著7部，获上海市医学科技一等奖1项，中华医学科技二等奖 1项，中华医学会糖尿病学会杰出科学贡献奖。
参考文献
[1 ]Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461.
[2]Look AHEAD Research Group; Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, Evans M, Foreyt JP, Ghazarian S, Gregg EW, Harrison B, Hazuda HP, Hill JO, Horton ES, Hubbard VS, Jakicic JM, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn SE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, Montez MG, Murillo A, Nathan DM, Patricio J, Peters A, Pi-Sunyer X, Pownall H, Reboussin D, Regensteiner JG, Rickman AD, Ryan DH, Safford M, Wadden TA, Wagenknecht LE, West DS, Williamson DF, Yanovski SZ. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54.
[3]Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, Zhyzhneuskaya S, Al-Mrabeh A, Hollingsworth KG, Rodrigues AM, Rehackova L, Adamson AJ, Sniehotta FF, Mathers JC, Ross HM, McIlvenna Y, Stefanetti R, Trenell M, Welsh P, Kean S, Ford I, McConnachie A, Sattar N, Taylor R. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551.
责任编辑｜冯梓莹
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