前言
曾经的“药王”阿达木单抗改变了自免疾病的治疗格局，对自免疾病的诊断和治疗产生了重大影响，这也使得阿达木单抗蝉联药王宝座近十年时间。
图注：由于生物类似药的出现，阿达木单抗销售数据出现断崖式下跌
因为靶点的有效性，尽管 也有其他靶点生物制剂出现，TNFα抗体在推出20 多年后仍然处于治疗的前沿。但由于临床复发、生物利用度差和ADA等限制，下一代抗 TNFα 药物也正在紧锣密鼓地进行。
新型的TNFα抗体主要通过抗体工程设计新颖的药物结构（片段抗体、小分子、纳米颗粒、反义寡核苷酸和小干扰 RNA），使得候选药物可以在早期改善临床症状、有较优的生物利用度、增强组织渗透性和减少副作用。
Ozoralizumab的结构
Ozoralizumab是一种下一代抗TNFα 药物，由三价VHH结构组成，于 2022 年在日本获批用于治疗RA。
图注：Ozoralizumab 的审批时间轴
Ozoralizumab 由两种抗人TNFα VHH和一个抗HSA VHH组成，并通过两个由9个氨基酸组成的甘氨酸-丝氨酸Linker连接，分子量为38kDa，约为全长IgG抗体的四分之一。Ozoralizumab可以中和膜结合和分泌形式的TNFα，其结构缺乏 Fc 区域，通过与HSA结合，延长其血浆半衰期。因为它不具有Fc区，Ozoralizumab不会与Fcγ受体或补体相互作用，这使得它不会引起局部急性炎症。
图注：Ozoralizumab 的结构和作用机制示意图
Ozoralizumab 对人和恒河猴TNFα具有高的亲和力，解离常数 （Kd） 分别为 20.2 和 16.1 pmol L−1。它对小鼠、大鼠和兔 TNFα 的亲和力较低，具有较好的种属专属性。此外，Ozoralizumab 对人和恒河猴血清白蛋白具有高结合亲和力，Kd值分别为4.28和4.46 nmol L−1，而其对小鼠和大鼠血清白蛋白的结合亲和力相对较低。
临床研究
II/III 期试验（OHZORA 试验）进行了一项多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的（JapicCTI-184029）。 在这项试验中，共有381 名患者按 1:2:2比例 分配安慰剂、Ozoralizumab 30 mg 或Ozoralizumab 80 mg受试组。 这些药物与MTX联合使用，每4周皮下注射一次，持续24 周。
在第16周与安慰剂组 (37.3%) 相比，两个Ozoralizumab 组(30 mg: 79.6%; 80 mg: 75.3%) 在ACR20评分显著更高，ACR50 和ACR70 响应率也获得了类似的结果，第 24 周的结果也有显著差异。
III 期试验（NATSUZORA 试验）纳入了140名日本RA 患者，使用Ozoralizumab（30 mg: 80 mg，比例为2:1）每 4 周皮下注射一次，和 ACR70 反应率较第1 周初次评估的时间点有所改善，效果维持了 52 周（30 mg 组为72.3%/51.1%/30.9%，80 mg 组为 78.3%/54.3%/37.0%），其余疗效终点也观察到类似的显著差异，包括医生的整体 VAS、患者的整体VAS、患者疼痛 VAS、压痛或肿胀关节的数量以及炎症标志物等。
免疫原性和安全性
ADA研究发现，第 52 周，29.2–46.8% 的患者表现出ADA抗体滴度增加。将 OHZORA 和NATSUZORA 试验中52 周的安全性数据进行合并和评估 ，30 mg 组的不良事件发生率为83.8%（243/290 名患者），80 mg 组的不良事件发生率为88.8%（206/232 名患者）；ADA 的产生对安全性没有显著影响。
结语
抗TNFα单抗的出现改变了自免疾病的用药结构，然而，许多未满足的临床需求仍然存在。
源自美洲驼的VHH 是一种独特的结构设计，基于此技术的下一代抗TNFα 药物Ozoralizumab 能够以4 周的间隔向 RA 患者给药，药效持续时间长，药物生物利用度高、增强组织渗透性强和副作用少。
由于生物类似药的出现，阿达木单抗出现了断崖式的销售表现，曾经的“药王”桂冠早已经易主它人，Ozoralizumab的出现是否能阻挡TNFα药物的颓势，甚至逆风翻盘，让我们拭目以待。 江东子弟多才俊，卷土重来未可知！