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深入解读CAPItello-291研究，Capivasertib+氟维司群能为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来长期生存改善和良好生活质量。
2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(ESMO BC)于5月15日至17日在德国柏林召开，本次大会中Capivasertib携全球大型Ⅲ期CAPItello-291研究中从随机化至第二次进展的时间（PFS2）和从随机化至首次开始后续化疗的时间（TFSC）的数据，以Mini Oral摘要形式惊艳亮相（摘要号：183MO）[1]，结果表明PFS2和TFSC均得到明显改善，进一步验证了Capivasertib+氟维司群对于CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在长期获益和维持良好生活质量方面的积极作用。医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授深入解读该研究结果，并阐述其重要临床意义。
Capivasertib+氟维司群明显改善PFS2和TFSC，有效延长患者内分泌联合靶向治疗获益时长
Capivasertib是针对AKT的强效选择性抑制剂，通过靶向PIK3CA、AKT1以及PTEN基因（突变率占HR+aBC约50%） ， 有效抑制整条PAM通路信号的传导[2]。基于CAPItello-291研究的突破性成果，Capivasertib已于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂，并预计将于2025年初在中国获批。
CAPItello-291是迄今唯一纳入大量CDK4/6抑制剂经治（近70%）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并取得阳性结果的内分泌联合靶向治疗III期临床试验。研究结果曾多次亮相于国际肿瘤大会，并全文发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。其全球研究数据显示[2]，相比安慰剂+氟维司群，Capivasertib+氟维司群能为总人群患者带来具有统计学意义的双倍PFS改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.6），并且PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变亚组患者的PFS获益更为明显（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.5)，达到双重主要终点。值得一提的是，中国队列双重主要终点研究结果与全球人群具有一致获益趋势[3]，支持其普遍适应性。
图1. CAPItello-291研究设计
图2. 总人群和伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的PFS（双重主要终点）
在生活质量方面，全球研究数据显示[2]，Capivasertib+氟维司群和安慰剂+氟维司群组的整体健康状况和生活质量维持良好。2023年SABCS大会公布了该研究的患者报告结局（PRO）[4]，进一步强调了Capivasertib+氟维司群具有良好的获益风险比。
本次ESMO BC大会公布了CAPItello-291停止研究治疗的后续抗肿瘤治疗结果。在总人群中，Capivasertib+氟维司群和安慰剂+氟维司群组分别有67.0%和74.8%的患者接受了后续抗肿瘤治疗（全部后线）；最常见的是细胞毒化疗 (56.1% vs 61.2%)、内分泌治疗 (27.6% vs 30.3%) 和靶向治疗 (18.9% vs 25.8%)。在总人群和PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变人群中，与安慰剂+氟维司群相比，Capivasertib+氟维司群组的第二次进展时间（PFS2）和首次开始后续化疗时间（TFSC）均更具优势，其中通路改变亚组人群的获益优势更加明显。
图3. 总人群和伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的PFS2
图4. 总人群和伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的TFSC
■Capivasertib+氟维司群明显延长PFS2，进一步预示OS阳性结果
PFS2是指从随机化至第二次疾病进展的时间，PFS2的延长意味着前线治疗方案的获益得以延续，不会影响患者从后续治疗中获益。我们从本次ESMO BC公布的结果看到，在总人群中，Capivasertib+氟维司群组PFS2由12.5个月延长至14.7个月，HR=0.7；其中，PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变患者的获益趋势更为明显（15.5个月vs 10.8个月，HR=0.52）。
对于晚期乳腺癌患者而言，临床医生和患者共同追求的终极目标是实现最大的生存获益。前期CAPItello-291研究结果中OS已经显示出获益趋势（数据成熟度28%），相比既往公布的PFS结果，PFS2与OS的相关性更高，因此这一结果进一步预示了OS取得阳性成果的极大可能性，让我们更加期待CAPItello-291研究最终OS数据的读出。
■Capivasertib+氟维司群明显推迟TFSC，保障患者更好的生活质量
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗原则是内分泌优先，且内分泌治疗不良反应轻微，对患者生活质量影响较小，在从早期到晚期前线的内分泌治疗中，患者已经体会到了其明显的疗效和良好的安全性，所以通常医生和患者都希望有好的治疗选择能够继续以良好的获益风险比，来维持患者更长更好的生存质量。因此，在临床实践中，应尽可能延长内分泌治疗时间，延缓至化疗时间，这是医患双方共同的追求。
本次公布的结果显示，在总人群中，Capivasertib+氟维司群的TFSC相比安慰剂+氟维司群由6.8个月延长至11.0个月，HR=0.63，且同样地，我们看到在 PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变人群中这一优势更明显（11.0个月 vs 6.0个月，HR=0.56）。结合CAPItello291既往在维持生活质量方面的良好表现，Capivasertib+氟维司群无疑为CDK4/6抑制剂经治的HR+晚期乳腺癌患者提供了一种更好的治疗选择。
总结与展望
HR+/HER2-乳腺癌已经全面进入内分泌联合靶向治疗时代。在CDK4/6抑制剂已经成为晚期一线标准治疗的当下，对于CDK4/6抑制剂经治患者，如何选择兼具获益风险比的方案，去进一步延长患者内分泌联合靶向治疗获益，推迟化疗，延缓对生活质量的影响从而最大化患者全程治疗获益，成为新的医患需求。 PIK3CA/AKT1/PTEN基因的突变是内分泌、CDK4/6抑制剂甚至化疗耐药的重要因素，且在HR+晚期乳腺癌中突变率高达约50%。基于CAPItello-291研究，Capivaserti b+氟维司群明显改善PFS、PFS2和TFSC，为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是其中PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者带来更高质量的长期生存获益，为这一人群提供了一种更新更优的治疗选择。期待Capivasertib早日在中国获批。同时，呼吁进一步深化PIK3CA/AKT1/PTEN通路分子的检测理念，并将其纳入中国乳腺癌规范诊疗指南及质控体系，从而有效指导未来更好的临床治疗决策。此外，也呼吁行业内不断提升相关检测技术的精准性和可及性，以推动新药物在临床实践中更好的应用。
专家简介
王晓稼 教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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参考文献：
[1]Rugo HS, et al. Capivasertib and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): second progression-free survival (PFS2) and time to first subsequent chemotherapy (TFSC) in the CAPItello-291 trial. 2024 ESMO BC. 183MO.
[2]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
[3]Hu X, Zhang Q, Sun T, etal. Capivasertib (C)+fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3 CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO Asia. LBA5.
[4]Rugo HS, Oliveira M, Howell S, et al.Patient-reported outcomes from the Phase 3 CAPItello-291 trial investigating capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant HRpositive/HER2-negative advanced breast cancer. 2023 SABCS. PS02-02.
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