前言
中国是肝癌大国，每年新发肝癌病例以及死亡病例占据全球“半壁江山”。尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到 30%的肝癌患者适合接受根治性治疗， 系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用1,2。近年来，系统治疗适应人群不断扩大，指征前移，尤其是肝癌转化治疗领域的临床探索以乘风破浪之势，蓬勃发展。转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤，以降低术后复发转移率，实现患者长期生存获益1。现阶段，以免疫治疗为基础的转化治疗临床探索正在积极开展中。从目前的结果来看，以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）为代表的靶免联合作为转化治疗是较好的选择。
为加强肝癌诊疗的学术交流、传播肿瘤最新治疗理念，本期邀请河南省肿瘤医院王效谦教授分享一例IIIa期肝癌患者的诊疗经过及治疗心得，旨在为晚期肝癌及胆管癌临床治疗方案的选择与患者管理提供思路和参考。
专家简介
王效谦 教授
河南省肿瘤医院肝胆胰外科、医学博士、主治医师
河南省抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会胆道专业委员会青年委员
发表中华期刊及SCI论文5篇
主持科研课题1项
参与科研课题3项
病例分享
基本情况
患者男性，49岁。
2023.2.8，以“体检发现肝脏占位4天”为主诉入院。
既往史：“乙肝”8年，口服恩替卡韦抗病毒治疗。
实验室检查结果
肝功能：总胆红素11.2umol/L，谷丙转氨酶16U/L，白蛋白39.1g/L，前白蛋白 0.187g/L。
凝血功能：PT 13.5 S，APTT 24.9 S，Fib 1.75g/L。
血常规：白细胞4.04×109/L，血小板213×109/L、红细胞4.0×1012/L。
乙肝五项：“1,4,5”阳性，HBV-DNA阴性。
肿瘤标志物：AFP 740ng/mL，CEA 2.31U/L，CA199 10.8 U/L。
辅助检查
MRI（2023.2.13）：肿瘤较大，多结节融合，周围可见子灶，肿瘤分布于肝脏4段5段8段。门静脉右前支显示欠清，右后支主干紧贴肿瘤。右肝静脉未见显示，肝中静脉紧贴肿瘤。
图1 基线影像学检查
图2 基线影像学检查
临床诊断
1、原发性肝癌（CNLC IIIA期；肝功能child-pugh分级A级）
2、病毒性肝炎、乙型、慢性
治疗经过
一期手术进行肝中叶切除可能导致肿瘤残留。右三叶切除则剩余肝体积不足。MDT会诊建议进行转化治疗。系统治疗方案的选择上，无论是临床研究还是真实世界研究，均证实PD-1抑制剂联合TKI作为转化治疗是可行的3-5。
2023.2.25行介入治疗方案：北京地坛医院行介入治疗一次（表柔比星+雷替曲塞）
2023.3.7、2023.3.28、2023.4.21、2023.5.16、2023.6.7、2023.6.27接受靶免治疗：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”方案）
治疗后复查
2023.4.19：AFP 409ng/mL。
2023.4.21：患者一般状况良好。增强MRI检查提示肿瘤较前稍缩小；门静脉右后支主干界限较前清晰。继续原靶免治疗方案治疗。
图3 2023.4.21影像学检查
图4 2023.4.21影像学检查
2023.6.6治疗后复查，患者一般状况良好。AFP 386ng/mL（较前下降）。增强MRI检查：肝脏门静脉右后支主干基本清晰，肿瘤固定于肝中叶内。可以进行手术切除，或再次进行靶免治疗两周期后评估，如肿瘤不再进一步缩小则进行手术。
图5 2023.6.6影像学检查
图6 2023.6.6影像学检查
2023.7.19治疗后复查，患者一般状况良好。AFP（356ng/mL）水平缓慢下降，肿瘤活性较前减少。增强MRI检查：动脉期强化区域不再缩小；门静脉右后显示清楚，与肿瘤有界限。
图7 2023.7.19影像学检查
转化后评估
患者AFP水平下降停滞，肿瘤不再进一步缩小，应尽快进行手术。
手术前评估
肝功能A级。ICG 15分钟滞留率：9.3%。经与患者家属沟通，决定进行开腹肝脏4、5、8段切除。
手术情况
2023.7.28：行手术治疗
术后情况
患者按快速康复流程治疗，术后第二天恢复经口进食。术后第5天拔除腹腔引流管，术后第10天出院。
术后病理证实：患者肝脏肿瘤为肝细胞癌混合胆管细胞癌，治疗后改变，大片坏死，但仍有活性癌组织存在。
2023.9.13术后复查，患者一般状况良好。AFP 6.0ng/mL。术后继续应用靶向联合免疫治疗，按原方案执行。术后拟继续应用靶免治疗6-8周期。
图8 2023.9.13影像学检查
2024.4.9 复查（术后已进行6疗程靶免治疗），患者一般状况良好，AFP 1.9ng/mL。建议患者继续抗病毒治疗，3个月定期复查。
图9 2024.4.9影像学检查
病例总结
该患者被确诊为原发性肝癌（CNLC IIIA期）。患者肝脏右叶大肝癌，肿瘤分布于肝脏4段5段8段。一期手术进行肝中叶切除可能导致肿瘤残留。右三叶切除则剩余肝体积不足。MDT会诊建议进行转化治疗。转化方案为靶向联合免疫联合介入治疗。2023.2.25，行介入治疗一次；自2023.3.7开始接受“双艾”方案，三周方案，共治疗6个周期。治疗期间，患者一般状况良好，AFP呈持续下降趋势，肿瘤明显缩小。2023.7.28，行开腹肝脏4、5、8段切除。术后病理证实，患者肝脏肿瘤为肝细胞癌混合胆管细胞癌，治疗后改变，大片坏死，但仍有活性癌组织存在。术后继续应用“双艾”方案治疗。2024.4.9术后已进行6周期靶免治疗，患者一般状况良好。建议患者继续抗病毒治疗，3个月定期复查。
治疗心得
我国肝癌患者中，超过70%就诊时即为中晚期。中晚期肝癌的治疗应该以系统治疗为基础，联合介入、消融、放疗、手术等方式进行综合治疗1,2。有效的系统治疗可显著改善肿瘤相关症状，延长患者生存。自IMbrave150研究开启靶向联合免疫治疗在晚期肝癌治疗中的新时代后，多种靶免联合方案探索相继开展1-3。这些肝癌系统抗肿瘤治疗的疗效提升进一步促进了转化及围手术期肝癌治疗模式的发展。众所周知，转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。对于潜在可切除肝癌，可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余功能性肝体积（FLR）增大，最终获得根治性治疗机会。选择客观缓解率（ORR）更高的降期转化方法，是转化治疗成功的重要因素，局部联合靶向治疗与免疫治疗可以显著提高ORR，或许是转化治疗的更优选择1,2。
肝细胞癌的一线治疗方案为其转化治疗提供了相关参考。CARES-310研究是一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心关键性Ⅲ期临床研究，患者采用“双艾”方案后，中位总生存期（mOS）达22.1个月，ORR达33%。安全性方面，患者耐受性较好，不良反应易于管理4。2023年1月，“双艾”方案正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期肝癌的一线治疗。2024年1月，国家医保局正式将“双艾”方案纳入国家基本用药目录。基于“双艾”方案可及性和强抗肿瘤活性等原因，其可以作为肝癌转化治疗的有效方案。
本例晚期原发性肝癌患者的病情较为复杂，影像学提示患者肝脏右叶大肝癌，多结节融合，周围可见子灶，肿瘤分布于肝脏4段5段8段；门静脉右前支显示欠清，右后支主干紧贴肿瘤，一期手术进行肝中叶切除可能导致肿瘤残留。右三叶切除则剩余肝体积不足。MDT会诊建议进行转化治疗。由于系统治疗联合局部治疗，可以提高中、晚期肝癌患者的转化成功率，改善患者的预后。因此，针对本例患者，转化方案觉得采用靶向联合免疫治疗联合介入治疗。在具体药物的选择上，无论是从疗效、安全性，还是药物可及性、可负担性方面，“双艾”方案均是肝癌患者转化治疗方案的优选。
可以看到，患者于2023.2.25行介入治疗一次，自2023.3.7开始“双艾”方案治疗后，2023.4.21首次疗效评估即可观察到肿瘤有所缩小，实现了快速缩瘤。2023.7.28，行开腹肝脏4、5、8段切除。术后继续按原方案执行免疫联合靶向治疗。截止到2024.4.9复查，患者共进行12次“双艾”方案治疗，患者病情持续缓解状态，且一般状况良好，无严重不良反应。再次证实了“双艾”方案的生存、生活质量与安全性多重获益。另外，值得注意的是，术后病理发现患者肝脏肿瘤为肝细胞癌混合胆管细胞癌，这提示了“双艾”方案可以作为胆管细胞癌患者治疗的有效选择，为患者带来临床获益。
参考文献：
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2. 《原发性肝癌诊疗指南(2024 年版)》编写专家委员会 . 原发性肝癌诊疗指南(2024 年版). 中国临床医学 , 2024, 31(2).
3. Qin S,Ren Z, Feng YH, et al.Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer . 2021 Jul;10(4):296-308.
4. Qin SK, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.
5. Sun HC, et al. Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by resection. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr e16690).
编辑：Robert
审校：Robert
排版：Ryland
执行：Faline
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