PREFACE
前言
创新药的研发总是伴随着不确定性。一边海水，一边火焰，如履薄冰。
一批曾经备受关注的靶点最终悄然沉寂，似卷着过往而远，无不令人唏嘘。这样的靶点很多，不胜枚举，譬如CD47、TIGIT、TIM-3、TGF-β等，"眼看他起朱楼,眼看他宴宾客,眼看他楼塌了。"
本文通过盘点曾经盛极一时、又悄然而去的“明星”靶点，为创新药研发提供参考。
01
CD47
血液毒性的难言之隐
CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47逐渐丧失，衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路，通过高表达CD47，肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而实现免疫逃逸。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达，利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。
CD47与SIRP-α通路图示
资料来源：SIRPα–CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy
尽管CD47和SIRPα通路抗癌原理清晰，但由于CD47同样表达于正常细胞表面（尤其是红细胞），因此，CD47抗体的脱靶毒性（On target，Off tumor）始终是一个隐患。由于红细胞表面也高表达CD47，一旦CD47抗体与红细胞表面的CD47结合，可引起红细胞凝集，进而导致红细胞裂解。2017年，由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研究。2018年，Celgene的CC-90002也因遭遇严重不良事件而中止了药物的临床研究。
尽管后续企业持续探索CD47的改进方案，包括改良给药方式（低剂量诱导）、降低药物与红细胞的结合能力、结合独特抗原表位等。但CD47有限的疗效更是成为了压倒骆驼的最后一根稻草，2023年，吉利德就宣布终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床ENHANCE失败。2023年8月10日，凭借CD47管线纳斯达克上市的ALX Oncology宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。2023年9月22日，艾伯维终止与天镜生物就CD47抗体lemzoparlimab的合作协议。2024年2月，吉利德终止magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的III期ENHANCE-3研究，在该分析中，magrolimab联合阿扎胞苷和venetoclax无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。
但CD47/SIRPα的故事并未结束，2023年10月份传来Evorpacept在治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息，次日ALX Oncology股价大涨56%。或许实体瘤才是CD47的最后救赎？让我们拭目以待。
02
TIGIT
惨遭滑铁卢，一线肝细胞癌赋予新希望
TIGIT是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员，常表达于记忆T细胞、调节T细胞、滤泡辅助细胞及NK细胞。TIGIT由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾基序的细胞内结构域组成。2020年，因tiragolumab出色的Ⅱ期临床数据，TIGIT一度被业内人士称为“下一个PD-1”。
但自2022年以来，TIGIT单抗惨遭滑铁卢。2022年3月，罗氏宣布tiragolumab（TIGIT单抗）一线治疗小细胞肺癌的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中没有达到总生存期（OS）的主要终点。2022年5月，罗氏宣布tiragolumab联合PD-L1一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01未达到无进展生存期的主要终点。2023年3月，默沙东宣布 PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期非注册 KeyVibe-002 研究的最新结果未达预期。
尽管TIGIT近年来数据不甚靓眼，但一线肝癌赋予了TIGIT新的希望。Tiragolumab联合阿替利珠单抗（atezo）和贝伐珠单抗（bev）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）。58名患者被随机分组（tira + atezo + bev组，n=40；atezo + bev组，n=18）。截至2022年11月28日，ORR分别为42.5% vs. 11.1%；中位无进展生存期（PFS）分别为11.1m vs 4.2m（HR=0.42）。
03
TIM-3
诺华剔除TIM-3单抗，GSK继续推进
TIM3全称为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年首次被发现，是免疫调节蛋白TIM家族的一员。2016年，在免疫治疗靶点PD-1发展“如日中天”之时，Nature Reviews发表了一篇题为“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，让诸多研究者关注到了TIM3这一免疫治疗靶点。
然而，TIM-3靶点的研发并不如PD-1般顺利，作为单药，TIM3抗体没有实质性的临床益处，于是研究者将目光投向联用的治疗。然而，2024年1月，诺华在2023年财报中更新了其TIM-3单抗sabatolimab（MBG453）联合治疗中度、高或极高风险骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病-2（CMML-2）的III期STIMULUS MDS2研究未达到总生存期（OS）的主要终点。基于此，诺华已将其从管线中剔除。
但GSK仍在推进旗下TIM-3管线cobolimab与PD-1单抗Dostarlimab联用的Ⅱ/Ⅲ期临床，布局的适应症包括末线黑色素瘤和末线非小细胞肺癌等。目前，cobolimab联合Dostarlimab在实体瘤上展现出初步的疗效。
04
TGF-β
默克终止M7824的研发
转化生长因子β（TGF-β）是一种有效的多效性细胞因子，在肿瘤发生中具有复杂的、相互矛盾的作用。临床前的研究表明，阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制，增加T细胞毒性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。此外，阻断TGF-β信号增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。
尽管临床前研究效果良好，但临床的实际疗效却给了研究者当头一棒。2021年，默克旗下的TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）接连失败，先是在1月宣布终止肺癌的三期临床，紧接着在3月宣布单药二线治疗局部晚期或转移性胆道癌疗效不佳，随后于8月宣布终止M7824一线治疗胆管癌的临床研究，接连的失败为TGF-β蒙上了阴影。最终，于2021年9月，默克与GSK达成协议，终止关于bintrafusp alfa（M7824）的合作。
目前，恒瑞仍在积极推动旗下SHR-1701（PD-L1×TGF-βRⅡ双功能融合蛋白）的临床研究，在2023ASCO上，SHR-1701联合SHR2554（EZH2抑制剂）治疗末线cHL展现出良好的临床获益，此外，SHR-1701正在探索诸多实体瘤适应症，包括胃癌、宫颈癌等。
SUMMARY
小结
医药研发可谓如履薄冰，根据Pharmapremia基于近一万项临床试验的统计数据，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的成功率分别是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期临床失败率最高，成功率仅33.2%；即便通过了Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验的成功率也仅为60.1%。因此，对于医药企业而言，一方面要做到靶点差异化，努力实现人无我有，人有我优；另一方面，聚焦成药性高的靶点，加速研发，最终实现弯道超车的目的。
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