国内目前已上市的疫苗和在研的疫苗有很多,但是仔细一看,还是研发流感疫苗的最多。截至2023年12月底,共有12个生产厂家获得批签发。

打开网易新闻 查看更多图片

为什么是流感疫苗?这么多厂家他们的产品区别在哪?市场在哪?竞争力又在哪?

一、流感疫苗市场现状

1、流感疫苗生产工艺

全球的流感疫苗主要分为流感灭活疫苗(IIV)、流感减毒活疫苗(LAIV)和重组流感疫苗(RIV)。具体疫苗种类包括基于鸡胚培养的标准剂量流感裂解疫苗和亚单位灭活疫苗、基于细胞培养的流感灭活疫苗、重组流感疫苗、流感减毒活疫苗、基于鸡胚培养的高剂量灭活流感疫苗以及佐剂流感灭活疫苗等。

按照疫苗所含组份,分为三价和四价流感疫苗,其中三价流感疫苗组份含有A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B 型流感病毒株的一个系,四价流感疫苗组份含 A(H3N2)亚型、A(H1N1)pdm09 亚型和 B(Victoria)系、B(Yamagata)系。但就目前流行趋势来说,BY已经很久没有在全世界范围内出现了。

看上去很复杂,我们以目前在我国已上市的流感疫苗为例顺一下。

首先,我国当季使用的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗(IIV3)、四价灭活流感疫苗(IIV4)和三价减毒活疫苗(LAIV3)。IIV3 和 IIV4 均有 0.25ml 剂型和 0.5ml 剂型两种剂型,LAIV3 为 0.2ml 剂型。

灭活流感疫苗(IIV)主要通过鸡胚培养,是目前生产工艺最为成熟、覆盖患者年龄段最广的主流品种。重组流感疫苗(RIV)基于细胞培养,成本低、安全性高,但免疫原性较弱;减毒流感疫苗(LAIV)与前两种肌肉注射的方式不同,通过鼻喷给药可控制呼吸道中流感病毒的繁殖。

2、流感概述及流感疫苗接种率和人群存量

流行性感冒,简称流感,是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病,具有流行面广,传染性强及发病率高等特点,是每年人类面临的巨大健康威胁之一。据WHO报告,每年流感可导致5%-10%的成人和20%-30%的儿童发病,全球约有10亿人感染流感,其中重症病例约 300-500万例,死亡病例约29-65万例。

接种流感疫苗是目前公认的对高危人群唯一效果明显的预防措施。

打开网易新闻 查看更多图片

欧洲和美国等发达国家和地区的流感疫苗接种覆盖率超过50%。中国总体流感疫苗接种率仅为2.4%,其中40~59岁年龄组的接种率为1.7%,60岁及以上年龄组为3.8%;将儿童也纳入统计结果,2004~2014年全国平均流感疫苗接种率仅为1.5%~2.2%。

WHO强调老人小孩慢病患者等重点人群流感疫苗接种率应达到75%的目标,对比欧美、东亚各地区重点人群均超过了60%,中国18岁以下儿童、60岁以上老人、医护人员这三类重点人群基数是5.17亿人,学龄前儿童/中小学生/60岁以上老年人/医务人员渗透率分别为12.35%/7.41%/3.95%/3.36%,整体接种率低。

目前最新研究表明,流感是普遍易感的季节性疾病,对于老年人和有基础疾病的患者等重点人群,接种疫苗获得保护的性价比更高。我国慢性病患者、老年人占比很高,所以待接种的人群存量很大,可提升接种率的空间很高。

二、流感疫苗接种程序及各地政策

1、根据流行季需每年一针

流感病毒抗原性易变,传播迅速,流感病毒毒株每年都可能出现变异,故每年均需接种流感疫苗。

对于流感灭活疫苗(IIV),首次接种流感疫苗的6月龄-8岁儿童应接种2剂次(2 剂次选择同一剂型的疫苗),间隔≥4 周;

2022- 2023 年度或以前接种过1剂或以上流感疫苗的儿童,则建议接种1剂。

对于流感减毒活疫苗(LAIV),无论是否接种过流感疫苗,仅接种1剂次。

无论灭活还是减毒活疫苗9岁及以上儿童和成人仅需接种1剂。

2、各地政策支持,多地一老一小免费接种

每年全国两会都有代表呼吁为老人儿童免费接种流感疫苗,将流感疫苗纳入免疫规划。

各地也先后对流感疫苗接种采取了相应的优惠政策,在政策引领下,已有越来越多地市为重点目标人群实施免费接种。北京市、广东省深圳市、河南省新乡市等地已将其纳入儿童或老年人群免费接种范围,还有部分地区可以接受医保刷卡,支持报销。

打开网易新闻 查看更多图片

NRCMI:农村居民新型农村合作医疗保险;BSMIUE:城镇职工基本社会医疗保险,包括住院护理的社会共享账户和门诊护理的个人医疗储蓄账户(如本文未指定,则为社会共享帐户);BSMIUR:城镇居民基本社会医疗保险;BSMIUE MSA:BSMIUE的个人医疗储蓄账户。这四种报销政策的报销比例也存在显著差异。例如,在BSMI比例报销疫苗接种地区,报销比例从30%(广东省肇庆市)到100%(如河南省开封市)不等。重要的是,BSMIUE-MSA支付的疫苗接种的报销比例取决于BSMIUE-MSA个人账户中是否有盈余资金。

有政策支持,流感疫苗进行集中采购和供应,能部分提升当地流感接种率。流感疫苗的免费(或优惠)政策,应该会有越来越多的地方实行,对流感疫苗的需求量也会增加。

三、为什么会出现同质化竞争激烈的情况

随着需求释放,流感疫苗接种率上升可能性很大。

总体来说,就是竞争大,但是潜力也大。

看看我们已上市的流感疫苗,基本上各家公司的差距都不大。

为什么会出现这种“同质化”竞争呢?

1、市场潜力大,还没有完全释放

目前大部分地区的流感疫苗还属于自费疫苗,每年均需接种,具有一定的市场潜力。考虑到中国居民生活水平与支付能力逐步提升,“敬老”“爱老”进一步受重视,以及随着中国社会老龄化的加速,老年人群体中知识水平逐步提高,新冠疫情使得中国大众对呼吸道疾病与疫苗接种认知与意识提高,对于同为预防呼吸道传染病的流感疫苗接种率也会随之提高。但目前科普工作还不够完善,覆盖面和深度都不够广,知晓率还有待提升。

另外,为增加老年人疫苗接种的依从性,23价肺炎疫苗和流感疫苗可联合接种。这不仅能有效减少上呼吸道感染的发生,还可以获得较高的成本效益。有研究表明,流感疫苗联合23价肺炎疫苗接种不仅可以有效减少就诊及住院次数,还可以有效的降低流感以及肺炎的发生率。

近年来,北京、上海、广州、成都、苏州等城市相继发文明确,在全市范围内启动60岁或65岁以上户籍老年人23价肺炎疫苗免费接种工作。也就是说,在有23价肺炎疫苗免费政策的地方,推广流感疫苗的联合接种,也可以提高流感疫苗接种率。

因而,流感疫苗的市场还没有完全释放,潜力巨大。

2、目前流感疫苗生产成本相对较低

以鸡胚为基础的生产系统已经被应用了六十多年,并且它依旧是用来生产流感灭活疫苗最广泛的方法。目前为止,除了仅有的一款鼻喷流感减毒活疫苗外,我国还没有基于细胞培养的灭活流感疫苗获批上市。由于减毒活疫苗有其明显的应用范围,因此基于鸡胚培养的流感疫苗仍然占据绝大部分市场。

流感疫苗生产配套体系,如鸡胚来源的疫苗毒株、鸡胚来源的抗原和血清标准品等,也主要服务于鸡胚培养的流感疫苗生产。这使得鸡胚培养的流感疫苗的生产技术成熟,降低了生产成本,保障了流感疫苗每年的更新速度。

3、创新研发不足

流感病毒的快速变异不仅影响疫苗的保护效果,而且将来一旦出现新的病毒将会导致流感大流行的发生。因此,开发安全有效的流感疫苗,提高流感疫苗的覆盖率和保护效果,是全球流感疫苗研发的重要目标,但我国的通用型流感疫苗还未进入研发阶段。

不可否认,我国疫苗创新体系仍有待完善。

虽然经过新冠三年的历练,中国疫苗行业发展迅速,重组蛋白、腺病毒载体、mRNA等多种技术路线疫苗获批上市,完成了从落后到跟跑、从并跑到部分领跑的跨越。就目前中国国情及流行病学的趋势,使疾病防控及疫苗开发、使用都到了一个新的战略阶段,但我国疫苗创新体系还存在不足,包括原始创新能力不足,重点领域高端产品依赖进口等。

事实上,面对每年一换且高达20%的流感疫苗损耗率,各家疫苗公司也不太愿意提高生产成本。而研发恰恰是投入最高的一项,似乎“同质化”就成为了必然。

四、流感疫苗未来发展

那如何解决同质化竞争问题?

加大研发力度,推进创新型疫苗上市。

1、通用型疫苗,拓宽覆盖范围

接种流感疫苗是预防和控制流感病毒感染及其严重并发症的有效手段,但由于流感病毒抗原的变异性,导致疫苗毒株与当年的流行毒株的抗原性并不完全匹配,造成流感疫苗的有效性降低,不能有效预防季节性和大流行流感,通用型流感疫苗显示出了广阔的前景。

流感通用疫苗理论上是涵盖所有A型和B型流感毒株,并且不受抗原漂移和HA/NA亚型影响的疫苗,包括各种HA/NA亚型的A型流感病毒和Yamagata/Victoria系的B型流感病毒以及潜在突变流感病毒株。开发目标为保护力超过75%、提供超过1年的保护力、适合所有年龄人群、可预防I型及II型甲流。目前通用型疫苗的开发靶点多为流感病毒中较为保守的结构域如HA、NA、M2、NP、M1等。

近年来,新技术的发展为新型流感疫苗特别是流感通用疫苗的研发提供了可能性,比如新型佐剂结合流感保守抗原的广谱疫苗、mRNA 纳米颗粒疫苗、病毒载体疫苗等。

虽然研究成本高,但是通用型疫苗可以应对“每年一换”。接种一针,理论上能有效抵御变异。对于接种依存性更好,更有利于提升接种率。

2、添加佐剂、提高剂量增加保护效果

除了通用型疫苗,添加佐剂、提高剂量(抗原量),也是提高流感疫苗保护效果的有效途径。虽然还是需要每年接种,但如果是在现有疫苗上的升级,对于生产线来说调整的并不多,但是却出现了差异化,提高选择空间。

全球上一次流感大流行发生在2009年和2010年,由H1N1病毒引起。全世界至少有五分之一的人被感染,死亡率约为0.02%,在214个国家中有18,500人死亡。但就目前全球新的发病趋势来说,下一次流感大流行只是时间问题。这对于流感生产企业来说,是机遇也是挑战。

[1] 中国流感疫苗预防接种技术指南(2023—2024)[J].中国病毒病杂志,2024,14(01):1-19.DOI:10.16505/j.2095-0136.2024.1001.

[2] 刘晓雪,宋祎凡,张肇南等.2014—2021年流感季中国流感疫苗估算报告接种覆盖情况分析[J].中国病毒病杂志,2023,13(03):226-232.DOI:10.16505/j.2095-0136.2023.3012.

[3] 许秋夷,雷雨璇,文思敏等.流感疫苗接种后的细胞免疫应答研究进展[J].中华疾病控制杂志,2023,27(04):476-481+496.DOI:10.16462/j.cnki.zhjbkz.2023.04.018.

[4] 李柔,凌飞翔,马礼兵.疫苗在呼吸道感染性疾病的应用及研究现状[J].实用医学杂志,2023,39(01):6-11.

[5] 流行性感冒疫苗保护效果真实世界研究专家共识[J].中国疫苗和免疫,2022,28(06):617-637.DOI:10.19914/j.CJVI.2022118.

[6] 虞夏慧,张连生.流行性感冒疫苗接种在心力衰竭中的研究进展[J].心血管病学进展,2022,43(07):649-651.DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2022.07.016.

[7] 任敏睿,李克莉,李媛等.中国2018-2019年和2019-2020年流感季流感疫苗疑似预防接种异常反应监测[J].中国疫苗和免疫,2023,29(02):197-203.DOI:10.19914/j.CJVI.2023034.

[8] 汪立杰,黄维金,王佑春.通用流感疫苗研发进展[J].中国食品药品监管,2023,(05):18-23+138-142.

[9] 虞夏慧,张连生.流行性感冒疫苗接种在心力衰竭中的研究进展[J].心血管病学进展,2022,43(07):649-651.DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2022.07.016.

[10] 马磊,杨昭庆,王佑春.全球疫苗研发现状和展望[J].中国药科大学学报,2024,55(01):115-126.

[11] 蔡简繁,黄玉蓉,罗倩等.疫苗接种对慢性阻塞性肺疾病的作用研究进展[J].实用临床医学,2023,24(06):135-138.DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2023.06.034.

[12] 孙烨祥,张弦,沈鹏等.≥70岁老年人接种流感疫苗的保护效果真实世界回顾性队列研究[J].中国疫苗和免疫,2023,29(03):253-260.DOI:10.19914/j.CJVI.2023043.

[13] 曾舸,郑建东,刘禾等.全国流感疫苗接种地方公费项目实施情况及影响因素调查[J].实用预防医学,2020,27(04):446-451.

[14] 李昀,李秋玲,杨建强等.流感疫苗在一起学校甲流暴发疫情中的保护效果评价[J/OL].预防医学情报杂志:1-6[2024-03-26].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1276.R.20231116.1540.007.html.

[15] 朱志霞,谢红梅,汪勇俊.流感疫苗联合23价肺炎疫苗在老年人群中的应用效果及评价[J].中国继续医学教育,2020,12(28):155-158.

[16] Yang J , Atkins K E , Feng L ,et al.Seasonal influenza vaccination in China: Landscape of diverse regional reimbursement policy, and budget impact analysis.[J].Vaccine, 2016, 34(47):5724-5735.DOI:10.1016/j.vaccine.2016.10.013.

[17] 陈琼,王丽静,谢明萱,等.老年人流感和肺炎链球菌疫苗接种中国专家建议[J].中华老年病研究电子杂志,2018,5(02):1-10.

公众号内回复“肿瘤免疫”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药肿瘤免疫全集》的PDF格式电子书!

公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群,扫描下方小编二维码加入,入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。