消化系统肿瘤是我国常见的恶性肿瘤，2024年国家癌症中心最新发布的全国癌症负担数据显示，在我国发病数和死亡数位列前茅的恶性肿瘤中，肝胆胰癌、胃肠和食管癌占据了 “大半壁江山”[1]。近年来，新型免疫疗法给全球和中国的消化系统肿瘤治疗带来重大突破，显著改善了患者预后。因此，医脉通特别专访了国际著名临床肿瘤学家、中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）院长秦叔逵教授，分享肝癌和胆道癌免疫治疗的最新进展，解读中国患者人群免疫治疗的获益情况，并对未来研究方向进行了简要展望。
肿瘤防治进步与挑战并存
业界仍需不懈努力
秦叔逵教授：消化系统肿瘤是我国常见、高发的恶性肿瘤，对人民生命健康造成了巨大威胁。在消化系统肿瘤中，肝癌、胆道癌都曾被冠以“癌王”及“小癌王”的称号，这反映了其临床诊治棘手，预后恶劣。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗的发展，我国肝胆肿瘤防治取得了显著进步，患者的生存获益明显改善，但是，与肺癌、乳腺癌相比，还存在着一定的差距。比如肝癌，迄今没有发现和确定一个驱动基因，也没有公认的分子分型，临床诊疗进入了一个平台期。因此，要在肝胆肿瘤领域实现“健康中国2030规划纲要”提出的将5年生存率在现有基础上再提高15%的目标，还需要下大力气，不懈奋斗。
在我看来，首先是要加强预防。以肝癌为例，需要进一步落实“改水（治理饮水污染）、防霉（杜绝霉变饮食）和种疫苗（接种乙肝疫苗）”一级预防的三大措施，同时控制烟酒，开展对高危人群的定期监测和体检筛查。
其次，由于肝胆肿瘤初期往往症状不典型，肝癌可能表现为肝炎或其他消化不良症状，胆道癌可能表现为胆囊炎和胆石症症状。因此，早筛、早诊、早治作为二级预防，也是非常重要的环节。
最后，在临床诊疗方面，必须强调专业化和规范化，我们要认真学习国家卫健委以及中国临床肿瘤学会（CSCO）制定的最新实践指南和专家共识，遵照循证医学原则。同时，由于我国肝胆肿瘤与欧美国家相比，具有高度的异质性，还需要我们结合中国国情和患者特点进行个体化的精准治疗。
总体而言，我国肝胆肿瘤的防治已经取得了显著进步，但是还面临许多问题。消化系统肿瘤防治是系统工程，欲达成“健康中国2030”提出的重要目标，需要在政府卫生部门的领导下，全社会齐心协力，多方支持，共同努力。
免疫治疗获益显著
KEYNOTE系列研究表现不俗
秦叔逵教授：在过去十年中，除了胰腺癌迄今仍然依靠化疗之外，其他消化系统肿瘤（包括肝癌、胆道癌、胃癌及食管癌）都陆续取得了重要的进展和突破，主要表现在以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗的介入推广，使得整个治疗面目焕然一新，已经极大地改变了格局和结局。
尤其是免疫检查点抑制剂治疗在消化道肿瘤取得了很好的成绩，特别是著名的KEYNOTE系列研究可谓表现不俗，诸多研究相继成功，相应适应证陆续获得中国国家药监局批准上市。比如，在晚期胆道癌领域，大型国际研究KEYNOTE-966获得成功，显示了一线帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗可以显著地改善患者的生存[2]。而在肝癌领域，KEYNOTE-394研究作为首个也是目前唯一的采用PD-1抑制剂单药二线治疗晚期肝细胞癌获得阳性结果的随机对照III期国际临床试验，结果表明帕博利珠单抗对比安慰剂，明显延长了肝癌患者的生存时间[3]。此外，在食管癌、胃癌和结直肠癌的一线治疗领域，其他KEYNOTE系列研究也取得了预期的优良结果[4-6]。
KEYNOTE系列研究在消化道肿瘤领域“屡战屡爽”，全面开花，不仅与该药物本身的有效性和安全性有关，也与临床研究中心与申办方团队同心协力，勇于研究、善于研究、精心设计和严格管理密切相关。KEYNOTE系列研究，大多都是大样本的临床试验，例如在具有代表性的KEYNOTE- 859研究和KEYNOTE- 966研究中，入组受试者均超过1000例，其结果数据稳定性较好，结论可信度非常高。
消化系统肿瘤高度异质性
免疫联合治疗获益良多
秦叔逵教授：在过去20年里，中国医生在吴孟超院士、孙燕院士、管忠震教授和廖美琳教授等老一辈专家的带领和指导下，“边干、边学、边提高”，积极参与国际多中心临床试验，全面融入全球抗肿瘤事业，使得中国患者从中获益良多。以KEYNOTE- 859研究和KEYNOTE- 966研究为例，分别入组了236例和158例的中国患者，而这两项研究中的中国人群总生存获益数据的绝对值均明显优于全球总人群的数值[7,8]。KEYNOTE-859研究显示，中国人群的治疗组与对照组相比中位总生存期（mOS）分别为15.9个月（95%CI：13.2-19.2）和12.2个月（95%CI：10.6-14.1）[7]。KEYNOTE-966研究显示，中国人群治疗组与对照组相比mOS分别为14.1（95%CI：10.4-17.7）个月和9.9个月（95%CI：8.6-13.0）[8]。
其他研究中的患者获益也表现出类似的趋势。比如LEAP-002肝癌研究[9]采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼，尽管其结果在全球人群在总体上未能达到统计学的显著差异，但是对于该研究亚组的分析讨论仍然具有重要的学术价值。新近，在2024年亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，本人代表协作组报告了LEAP-002研究的中国亚组数据，中国共纳入了150例患者，中位随访31.9个月，结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组患者的mOS长达32.3个月，而仑伐替尼联合安慰剂组患者的mOS仅为26.0个月（HR=0.76，95%CI：0.50-1.17）。同时，两组患者的中位无进展生存期（PFS）均为8.3个月（HR=0.86，95%CI：0.61- 1.23）。这些数据提示，在仑伐替尼的基础上加用帕博利珠单抗，中国肝癌患者的OS具有一定的改善趋势[10]。
剖析上述现象的原因，我们认为可能与中国肝胆肿瘤与欧美国家具有不同的国情、疾病特征和人群习惯有关。比如，我国肝癌患者多有HBV感染病史，胆道癌患者多有胆石症、胆道炎症和HBV感染病史，而入组的患者求生欲望强，依从性和耐受性较高，能够长期坚持用药，因此，免疫联合治疗效果较好。鉴于此，今后很有必要从分子生物学和免疫学等方面入手，进一步深究中国人群免疫治疗结果数据更优的机制。
创新联合、关口前移
探索免疫治疗新未来
秦叔逵教授：谈到肝胆肿瘤免疫治疗未来探索的方向，最重要的是积极鼓励开展联合治疗，这是“硬道理”。因为通过创新、合理的联合治疗，可以提高疗效、分散毒性和延缓耐药。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，公布了KEYNOTE- 966研究健康相关生活质量（HRQol）分析结果，数据表明在顺铂和吉西他滨的基础上加用帕博利珠单抗有助于维持HRQol，结合患者的OS疗效和安全性数据，充分支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期胆道癌的新一线治疗选择[11]。当前免疫治疗在消化系统肿瘤联合治疗中取得了很好的结果，但是仍有进一步提升的空间，期待更多优化方案的出现，使患者有更长生存获益。
首先，目前PD-1/PD-L1单抗联合化疗或靶向治疗肝胆肿瘤疗效，可能进入了一个平台期，需要与基础研究领域的研究者合作，加强转化研究，积极探索新的联合治疗策略及其作用机制，更好地延长患者生存时间。
其次，对于晚期患者在一线免疫治疗发生耐药进展之后，我们应如何实施后续治疗？这是一个值得探索的问题。例如PD-1/PD-L1抑制剂能否联合CTLA-4抑制剂、联合抗体偶联药物（ADC）等用于二线治疗。
此外，免疫联合治疗的应用还需要不断地深入研究，不应局限于晚期治疗阶段，尤其是在治疗关口前移方面，应思考如何将其应用于新辅助和辅助治疗中。
另外，除了PD-1/PD-L1单抗之外，新型免疫检查点抑制剂和其他免疫治疗手段，如细胞治疗、疫苗、溶瘤病毒等，同样值得我们重视。对这些治疗手段进行深入研究、探索新的突破口，对于肝胆肿瘤治疗具有重大意义。
总之，以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗的问世、推广及其主导的联合治疗研究，正在和必将不断地给肝胆肿瘤的治疗策略、格局和结局带来翻天覆地的深刻变化，这促进了广大临床医师去努力学习、积极应用，也值得广大患者满心期待、配合治疗。
- 秦叔逵 教授 -
中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）院长、主任医师
中国药科大学、南京中医药大学和南京医科大学教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤临床诊断、治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
江苏省抗癌协会候任理事长
参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53.
[2]Robin Kate Kelley, et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC): Phase 3 KEYNOTE-966 study.2023 AACR, Abs CT008.
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[6] Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.
[7] 帕博利珠单抗注射液说明书.默沙东（中国）有限公司，2023年12月13日
[8] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.
[9] Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1399-1410.
[10] Qin SK, Xu R, Pan HM, et al. First-line lenvatinib ± pembrolizumab for advanced hepatocellular carcinoma: LEAP-002 China subgroup. APASL 2024, Abstr 100797.
[11] Changhoon Y, et al. Health-related quality of life(HRQoL) in the phase 3 KEYNOTE-966 study of pembroizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin(gem/cis) versus placebo plus gem/cis for advanced biliary tract cancer (BTC). 2023 ASCO,Abstr 4003.
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