重度哮喘疾病负担重，新型生物制剂助力症状控制，减少急性加重。
春风拂面，杨柳依依，湖边垂柳已长出新芽，又到了出游的好时节。然而，空中飘洒的绝不仅是落英缤纷，吸入鼻腔的也不只有芬芳馥郁，更多的是难以计数且日渐增长的柳絮，而柳絮中含有大量花粉。于不少存在过敏性疾病的人而言，这可是一大“隐形杀手”！
花粉可以引起过敏性哮喘、过敏性鼻炎、皮肤过敏、结膜充血等多种疾病，更有研究表明，花粉浓度与哮喘就诊显著相关，其每标准差可增加1%-8%的哮喘就诊率[1]。不仅如此，花粉过敏还可能与儿童患重度哮喘有关[2]。
据2023年版全球哮喘防治倡议（GINA），重度哮喘被定义为一种经高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA）治疗后患者症状仍难以得到控制的情况。据统计，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，而重度哮喘占比达5.99%-10%[3-4]。且重度哮喘患者预后更差、急性发作风险更高、住院和死亡风险更高、疾病负担更重[3,5-6]。因此，提高重度哮喘诊疗和管理水平成为亟待解决的问题。
沉重疾病负担从何而来？
病理生理学特征起关键作用
重度哮喘的疾病负担与其病理生理学特征紧密相连，共同决定了这一疾病的严重性和挑战性[3,7]。具体而言，重度哮喘的病理生理学特征分为以下4点[3,7]。
01
气道炎症异质性明显
哮喘气道炎症可分为嗜酸粒细胞（EOS）性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少炎症细胞性。相较于轻中度哮喘，重度哮喘患者往往EOS水平更高。
02
气道重塑更为显著
由于上皮层及平滑肌层明显增厚，且外周血中成纤维细胞数量更高，重度哮喘的气道重塑出现更早、更严重、更加难以控制。
03
遗传易感性
重度哮喘的发生发展与其遗传易感性相关，具体表现为对哮喘治疗的反应性发生改变或下降。
04
糖皮质激素反应性降低
重度哮喘常表现为糖皮质激素反应性降低，即使用糖皮质激素治疗后其症状无明显缓解，EOS水平无明显下降。
重度哮喘要想管理好，诊断评估不能少
《重度哮喘诊断处理专家共识》[3]推荐按照以下步骤诊断和评估重度哮喘：①明确哮喘诊断；②根据药物治疗水平和疾病控制水平明确是否为重度哮喘；③明确哮喘的共患疾病和危险因素；④使用呼出气一氧化氮（FeNO）检测、EOS计数等辅助诊断明确哮喘表型，以便选择个体化治疗。（图1）
注：ICS：吸入糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；ABPA：变应性支气管肺曲霉病；EGPA：嗜酸性肉芽肿性血管炎；NSAIDs：非甾体抗炎药；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂
图1重度哮喘的诊断和评估流程[3]
传统药物+新型生物制剂，
重度哮喘患者的最佳用药选择
药物治疗是重度哮喘管理中的关键一环，其传统治疗药物包括：糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药物等。
此外，随着对重度哮喘炎性机制的深入探索，靶向不同表型的生物制剂成为其补充治疗的新一代用药选择。根据辅助T细胞2（Th2）水平和2型固有淋巴细胞（ILC2）活性，重度哮喘可分为高Th2型和低Th2型[8]。低Th2型通常以中性粒细胞增加为特征。高Th2型则通常以EOS计数、FeNO升高为特征，同时伴有白介素（IL）-4、IL-5、IL-13等炎症因子的升高。
全球哮喘防治创议（GINA）指南[9]针对难治性及重度哮喘部分指出，当患者存在以下情况之一时，即考虑哮喘为高Th2型：①血EOS计数≥150μＬ；②FeNO≥20ppb；③痰EOS计数≥2%；④由过敏原驱动的哮喘。由于EOS及FeNO水平是波动的，在排除高Th2型前，考虑重复进行3次血EOS和FeNO检测[例如在哮喘发作时、在开始口服糖皮质激素（OCS）治疗之前、在OCS疗程至少1-2周后、或在最低OCS剂量治疗期间][9]。
对于低Th2型重度哮喘患者，可根据患者情况选用长效抗胆碱能药物（LAMA）、低剂量阿奇霉素、IL-4受体α亚基（IL-4Rα）拮抗剂等附加治疗[9]。
而对于高Th2型使用高剂量ICS-LABA仍有发作或症状控制不佳的患者，应考虑添加Th2型靶向生物制剂治疗,如IgE拮抗剂、IL-5/5R拮抗剂、IL-4R拮抗剂等[9]。
EOS是哮喘发生发展的关键效应细胞，与疾病严重程度、肺功能恶化、哮喘致死率等密切相关[10]。重度哮喘患者具有更高的急性发作率，且血EOS与发作频率正相关；重度哮喘研究项目(SARP)-3纵向队列显示，血EOS每增加1个对数单位，急性发作风险增加1.6倍[11]。且有数据显示，重度哮喘中重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）占比高达80%以上[12-14]。因此，抑制EOS成为重度哮喘治疗中的重要目标。
小结
近年来学界对重度哮喘的认知和关注均有所提升，然而我们对重度哮喘的诊疗和管理仍存在许多不足，其带来的沉重疾病负担依旧是一大痛点。于患者而言，应积极进行治疗，做好自我管理；于临床诊疗而言，则应精准识别哮喘类型，以便靶向选择个体化治疗方案，最终达到抑制气道炎症、控制疾病症状、延缓疾病进展的效果。这一新的诊疗思路或可成为改变我国重度哮喘管理困境的关键。
参考文献：
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