天坛医院开展的这项研究，有望开启颅内生殖细胞肿瘤诊疗新纪元。
撰文 |凌骏
“这是对科学了不起的贡献！（What a fantastic contribution to science!）”近日，国际儿童肿瘤研究组主席埃里克·布费（Eric Bouffet）对一项中国医生所做的研究感叹道。
这项研究来自首都医科大学附属北京天坛医院，针对的是一种极为罕见的肿瘤——颅内生殖细胞肿瘤（IGCTs）。“至今此类肿瘤的治疗指南、分子分型都还空缺，误诊、误治屡见不鲜。2015年全球才有了首个《诊疗共识》，其中第四条建议患者都应到具有处理这种罕见且复杂肿瘤经验的中心接受治疗。这个病太诡异了。”本研究的通讯作者、北京天坛医院放疗科主任邱晓光教授告诉“医学界”。
为了攻克这一难题，北京天坛医院团队历时6年，建立了迄今为止全球最大的IGCTs测序研究队列，在国际上首次提出该肿瘤根据分子遗传特征可分为三个亚型，并揭示了靶向治疗的可能性。
基于这一结果，IGCTs诊疗有望开启新纪元。研究发布后，邱晓光和论文第一作者李博收到了美国神经肿瘤年会（SNO）的特别邀请，赴美向全球展示研究成果。据悉，这是SNO有史以来，第一次点名邀请中国学者做专题发言。
发病率百万分之几
尿崩、视力下降、头疼、单侧肢体轻瘫、发育迟缓、性早熟、多动……当孩子出现这些问题时，父母通常会带他们去医院的内分泌科、眼科、骨科、儿科等科室就诊，但几乎不会有人能想到还有另一种可能——颅内生殖细胞肿瘤（IGCTs）。
作为一类极为罕见的神经系统恶性肿瘤，IGCTs主要发生在18岁以下的儿童和青少年。亚裔人群虽全球高发，发病率也仅为1-3/百万，病因和发病机理尚不明确，是儿童颅内肿瘤中成分最复杂、诊断最困难、治疗难度最大的一类肿瘤。
邱晓光告诉“医学界”，IGCTs主要发生在鞍区、松果体区和基底节区三大颅内重要功能区，肿瘤位置不同临床表现差异也很大，症状和体征与不少儿童其他常见病相似，“很少有患儿去一两次医院，就能被明确诊断的。”
由于病例少，几十年来全球医学界对IGCTs研究进展缓慢，临床诊治策略还停留在40多年前建立的形态学基础上。“无论是血或脑脊液肿瘤标志物还是组织病理，都难以精准诊断IGCTs亚型，尤其是生殖细胞瘤亚型常常误诊。这直接导致了两种临床结局，要么治疗强度不足，导致早期复发；要么过度治疗，可能严重影响患儿生存质量。”邱晓光说。
至今，精确诊断IGCTs亚型仍困扰着医学界。根据国家卫健委发布的2021版《儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊疗规范》，诊断分为病理诊断和临床诊断，即使经验十分丰富的医生整合所有信息，也可能误诊，这与体部肿瘤的诊断完全不同。
据邱晓光介绍，上个世纪90年代初，国内医疗机构开始尝试通过“诊断（试验）性放疗”诊断IGCTs。当时由于受医疗技术限制，活检取病理往往难以实现，对临床高度怀疑IGCTs的患儿进行小剂量放疗，若肿瘤体积缩小则临床诊断为IGCTs，并完成后续放化疗。
“诊断（试验）性放疗虽解决了一些临床实际问题，并使一部分患儿长期生存，但误诊误治常见，同时有些患儿终生受放疗副损伤困扰，如内分泌、生育能力、智力、认知等，显然有些医生对IGCTs诊疗的复杂性认识严重不足。”邱晓光说。
IGCTs诊疗首要是鉴别生殖细胞瘤（GE）与非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NG-GCTs）两大类亚型，二者诊疗模式完全不一样，预后也存在显著差异，各种治疗手段实施的时机和地位，如手术/活检、放疗、化疗等，大相径庭。据邱晓光介绍，按照正确的诊疗模式，颅内生殖细胞瘤患者5年和10年生存率可达90%以上，几乎能治愈。
邱晓光/受访者供图
首次提出3种分子亚型
近年来肿瘤靶向治疗飞速发展，“但IGCTs分子分型都还没有，更别提精准治疗了。”邱晓光告诉“医学界”，“目前是依据肿瘤标志物，组织病理及治疗反应等数据临床判断IGCTs亚型，医生的临床经验至关重要，这也是《共识》建议患者到有经验的医疗机构就诊的主要原因。”
显而易见的是，这种高度依赖“经验”的诊疗模式已无法满足临床精准诊断和治疗的需求。“几十年前IGCTs的痛点就是诊断，至今诊断仍然是临床诊疗的最大制约。”邱晓光说。
为此，首都医科大学附属北京天坛医院联合了上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，收集了过去10年来的IGCTs病例，对其中104例肿瘤组织样本进行了全基因组与转录组测序分析，在全球首次报道了IGCTs的3种不同分子亚型：Immune-hot、MYC/E2F和SHH亚型。
研究发现，Immune-hot亚型的肿瘤病理类型主要为GE，特点是免疫检查点相关基因高表达，如PD-1、PD-L1等。MYC/E2F亚型主要病理类型也为GE，但表现出MYC/E2F相关通路的高度活化，其基因组不稳定性增加。
SHH亚型则较多发生在NG-GCTs，“相比GE，NG-GCTs的临床预后差，对放化疗不敏感。如何准确区分两者并制定个体化治疗策略，是临床一大痛点，也是我们开展此项研究的初衷。”邱晓光介绍。
在邱晓光团队国际上首先提出IGCTs分子分型后，“生殖细胞瘤是均一病理亚型群体”这一传统认知将被打破，有望开启IGCTs个体化精准治疗新时代。
以Immune-hot亚型为例，由于免疫抑制分子高表达，未来或可使用如PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂治疗。研究中，团队也对一名连续三次复发，且被判断为Immune-hot亚型的18岁患者尝试了PD-1抑制剂治疗，1个月后病灶体积显著减小，显示了免疫治疗的初步效果。
而相比前两种亚型，研究指出由于SHH亚型缺乏特征性的遗传变异，在发现新的分子发病机制前，常规放、化疗可能仍是该亚型主要的治疗选择。
“目前还没有针对IGCTs的靶向治疗药物，而IGCTs分子分型，第一次提出了‘靶’的可能性。”邱晓光说，“但这只是一个初步发现。对于现阶段治疗效果不佳的患者，基于不同分子分型能否开展相应的药物研究，这是我们未来研究的一个方向。”
30年磨一剑
IGCTs的治疗需要多学科密切协作，学科整体水平决定了患者最终预后。“此次研究成果，是天坛医院生殖细胞肿瘤MDT团队几代人三十多年努力的结晶。”邱晓光告诉“医学界”。
早在20世纪90年代初，在我国小儿神经外科开拓者罗世祺教授的带领下，天坛医院就开展了IGCTs诊疗和基础研究工作。1993年，罗世祺带领团队在国内率先开启了“IGCTs化疗时代”，随后与放疗科密切协作，开始探索IGCTs的综合治疗，并在国内率先成立了IGCTs多学科会诊团队。 如今，罗世祺的学生——天坛医院小儿神外李春德主任接过了旗帜，每周主持一次“生殖细胞肿瘤MDT会诊”。据了解，团队迄今已收治了约3600例IGCTs患者，诊疗模式也在逐渐完善。
“在诊疗模式上的最大改变，是6年前团队彻底摒弃了陈旧的诊断性放疗。如果说30年前‘诊断性放疗’是不得已而为之，现如今神外活检/手术诊疗IGCTs技术日益成熟，很多大的医疗中心能够完成。如果首诊医生对本病认知不足，再盲目的试验性放疗导致误诊误治，可能面临法律风险。”邱晓光说。
而针对NG-GCTs中的亚型绒癌，发病率更加罕见，无标准治疗。团队近日发表的全球最大样本研究（PMID: 38236548）显示，绒癌5年生存率达到85%，而先前国际报道中位生存期仅为22个月。该文作者李春德主任认为，绒癌手术时机选择和术者经验尤其重要。
天坛医院生殖细胞肿瘤MDT团队推荐的绒癌/含绒癌成分的混合性生殖细胞肿瘤治疗模式
但邱晓光坦言，即使天坛医院团队穷尽所有诊疗手段，但面对IGCTs仍有可能误诊。“这就是现实，但我们一直走在追求完美的路上。而在不少其他医疗机构，诊断性放疗仍在沿用。这或许是因为医生没有正确认识到这类疾病误诊误治的风险，又或者没有IGCTs活检/手术技术等等。”
“基于分子分型，是否能为临床提供便捷、高效、并精准区分不同类型IGCTs的金标准？这是我们研究的终极目标，我想还有很长的路要走。”邱晓光说。
邱晓光还表示，目前IGCTs并没有可行的预防方式，也无法进行产前诊断。早诊早治对延长患儿生存时间和提高生存质量十分重要，医生的经验尤为关键。他提醒，若孩子出现不明原因的尿崩、视力下降、复视、发育迟缓、肢体运动障碍等，就有可能是IGCTs，应尽早前往有诊疗经验的小儿神经外科排查。
专家简介
邱晓光
主任医师 教授 博士生导师
首都医科大学附属北京天坛医院放疗科主任
首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心副主任
学术任职：
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员兼生殖细胞肿瘤学组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专家委员会副主任委员
中国医师协会放射治疗专业委员会神经肿瘤学组副组长
中国胶质瘤协作组候任组长
专业方向：
神经肿瘤放化疗
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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