4月29日，生物技术公司Repertoire Immune Medicines（以下简称“Repertoire ”）宣布与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）达成合作协议，开发针对3种自免疾病的耐受疫苗（tolerizing vaccines）。
根据协议条款，Repertoire将获得6500万美元的预付款，高达18亿美元（约合130亿元人民币）的开发、监管和商业里程碑付款，以及一定比例的分级特许权使用费。Repertoire将负责领导疫苗的所有活动直至开发提名阶段，随后BMS将在全球独家许可下接管耐受疫苗的临床开发、监管事务和商业化工作。
Flagship孵化，用TCR表位发现平台DECODE研发耐受疫苗
Repertoire是一家开发可编程T细胞靶向免疫药物的生物技术公司，由全球知名风投Flagship Pioneering孵化并于2020年推出。在Repertoire成立之初，Flagship追加了2.2亿美元的新投资。
Repertoire由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中，Cogen致力于开发T细胞分析技术，解读人类免疫系统是如何满足患者需求的，在临床试验中利用其专有的Cogen引擎推动药物开发工作。Torque专注研发新型细胞免疫疗法，通过自主创建的Deep-Priming平台对癌症患者体内的免疫细胞进行深度改造。
早在此前，两家公司就有意向合并为一家新的公司，以通过不同技术结合，创新免疫疗法研发。在早期发现中，利用Cogen的免疫解码平台对细胞进行深入了解；在后期研发中，利用Torque的免疫肿瘤学平台，对T细胞进行特殊操作，开发新型的免疫疗法。
Repertoire恰好被Flagship选中成为二者结合的载体。为此，Repertoire打造了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台DECODE以及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术。其中，DECODE平台包含4种技术，这使得研究人员能够以一种截然不同的方式进行临床试验。
在4大技术加持下，通过DECODE平台，Repertoire能够解读免疫突触（靶向抗原特异性细胞免疫基础），识别人类白细胞抗原（HLA）分子中的TCR和疾病相关表位，以发现保护人类免受疾病侵害的免疫编码，并根据它们对特定致病抗原的反应检测和分离出相关的T细胞，从而设计出治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病等的新型免疫药物。
其中，在DECODE平台确定TCR表位的基础上，Repertoire通过LNP递送技术编码相应的mRNA开发针对自免疾病的耐受疫苗。据其官网介绍，公司研发的mRNA 耐受疫苗由DECODE平台发现的疾病相关的组织特异性表位组成，并由mRNA编码。它们能够驱动抗原特异性调节T细胞的扩增，并诱导靶组织中CD4+ T效应细胞的无反应性。而抗原特异性调节T细胞可诱导旁观者抑制并最终重建免疫稳态，从而在没有普遍免疫抑制的情况下实现持久的疾病缓解。
目前，Repertoire正在开发用于治疗1型糖尿病、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病的耐受疫苗。这也是Repertoire与BMS此次合作的重点。此外，Repertoire还将部署 DECODE 来监测临床开发过程中患者对耐受疫苗的免疫反应，从而提供有关疫苗药效作用的关键见解。
Repertoire耐受疫苗在研管线 图源：Repertoire官网
重组资产预计省下15亿美元，BMS重注BD合作
Repertoire和BMS的合作可以看作是一次“双向奔赴”。
首先，是Repertoire开发创新疗法、突破“惨淡”开局的紧迫性。尽管有Flagship和专有技术平台的“保驾护航”，Repertoire的开局仍不顺利。2022年11月，Repertoire进行了彻底改革：削减两项重要临床资产，更换首席执行官，裁减45%的员工。直至现在，Repertoire仍未有推进至临床试验阶段的候选产品。
除此之外，由Flagship孵化的4家美股上市biotech在2023年接连宣布倒闭，加之资本市场遇冷以及“内卷”的市场竞争，Flagship正在寻找新的产业突破点突破因创新药“九死一生”定律带来的重重困境。
其次，是BMS重新投资潜在重磅药物的发展需求。4月25日，BMS在其2024年第一季度的财报中表示，将实施一项全面的“战略生产力计划”，该计划包括组织管理结构重组和优化产品管线。这项举措旨在到2025年底节省约15亿美元，预计裁员6%，影响约2200名员工。
在4月25日的电话会议中，BMS首席财务官David Elkins指出，“绝大多数”（2/3）成本节约将来自BMS的传统业务R&D ，而不是最近收购获得的协同资产。BMS表示，就其投资渠道而言，节省下来的资金将重新投资于潜在的重磅药物，尤其关注投资回报率高的研发项目。Bristol Myers首席医疗官Samit Hirawat透露，目前为止BMS已经停止或指定委外开发12个项目，包括其免疫疗法Yervoy的后续版本、SIRPα- 和 BET 靶向药物，并将在今年剩余时间内继续审查其产品线。
而此次BMS的“战略生产力计划”与其2024年第一季度表现相关。在BMS进行重组之际，其癌症免疫疗法Opdivo（nivolumab）的销售额持续下降6%；由于受到“持续的竞争压力”和“不利的定价压力”影响，其CAR-T疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）的销售额下降44%，Q1在全球范围内的销售额仅为 8200万美元，而去年同期为1.47亿美元。
尽管BMS 2024年Q1销售额达119亿美元，超过此前115亿美元的预期，增长了5%。但是，BMS每股亏损为4.40美元，较上年同期的每股盈利2.05美元由盈转亏，市场预期为每股亏损4.44美元。为了应对即将到来的亏损，BMS一直在进行收购以重组资产。
在此情况下，BMS和Repertoire“一拍即合”，达成合作。BMS免疫学和心血管主题研究中心高级副总裁兼负责人Francisco Ramírez-Valle博士在新闻稿中表示，“与Repertoire的合作反映了我们免疫学研究策略的关键组成部分，我们相信这可能会带来长期利益”。
目前，BMS在免疫学领域布局了11项资产，其中包括已获批上市的口服TYK2抑制剂Sotyktu(deucravacitinib)、口服S1P受体调节剂Zeposia等。Sotyktu和Zeposia在2023年取得了不错的销售表现，其销售额分别是1.7亿美元和4.34亿美元。
自免领域出药王。近年来，艾伯维、强生、罗氏、赛诺菲、诺华等大药企也在重点布局该领域，而艾伯维更是凭借重磅产品修美乐蝉联药王宝座11年。这一千亿美元量级市场吸引着众多企业进入，这对于正处于专利悬崖、新老管线“青黄不接”、O药面对K药竞争不利、转型布局迟缓等多重困境中的BMS而言，无疑是充满发展潜力的蓝海市场。
而除自免领域外，BMS也正在核药、双抗、细胞疗法等领域发力，在过去6个月，BMS完成了多项合作：以140亿美元收购Karuna Therapeutics；以58亿美元收购Mirati Therapeutics；以41亿美元收购核药企业RayzeBio；与制造商Cellares 签署3.8亿美元的 CAR T细胞疗法制造协议……以期增强其产品管线组合，并加强长期发展增长态势。
凶猛的收并购策略和“战略生产力计划”，能否让BMS冲出专利悬崖等风险困境，迎来新的增长点？让我们用时间去验证。
*封面来源：123rf
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