与母体活性药物成分（API）相比，前药（Prodrugs）是具有更优越性质的衍生物，在给药后经过生物转化在体内生成API。
杜克大学生物医学工程系的Daniel Reker教授使用化学信息学和数据科学方法对已批准前药的当前状况进行首次整体分析，以揭示前药开发的趋势。并分析当前前药开发方法的优势和局限性，并提出了未来发展的领域。
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01
前药：下一代小分子药物
药代动力学改善、减少副作用
Prodrugs是API的分子衍生物，其本身几乎没有或没有预期的生物活性，但与相应的API相比，它们表现出药代动力学改善或减少副作用等优异特征。给药后，前药通过各种酶促和/或化学过程进行生物转化，释放其 API（图 1）。通过改进 API 的特性，前药策略可以通过多种方式增强药物递送和有效性，包括但不限于口服和肠胃外给药、增强细胞通透性、延长作用持续时间、提高组织特异性活性以减少-组织副作用和增加有效药物浓度。
图1:最常应用的前药方法是通过将活性药物成分（API）与化学基团衍生化，以规避API的药理学缺陷。
易于合成、纯化和给药，但设计更加困难
药物开发研究人员使用多种方法来应对小分子治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄或毒性 (ADMET) 挑战，从而提高其安全性和疗效。纳米颗粒制剂、功能性赋形剂组合使用和其他先进的递送载体可以解决一些药物递送挑战，但通常制造工艺复杂，需要静脉注射或具有特定的存储环境，这阻碍了它们的广泛的使用。相反，小分子前药通常易于合成、纯化和给药，但设计更加困难，因为每个前药都需要对可合成性和ADMET特性的多方面优化。
监管严格，设计趋于简单功能化
此外，要获得监管部门的批准，需要对所有代谢产物进行彻底分析，从而扩展前药的开发途径。因此，为了最大限度地降低风险，当前的前药设计通常依赖于简单的功能化，例如通过短烷基链屏蔽亲水基团（例如贝那普利；图2）或在亲脂性药物中添加磷酸基团以提高溶解度（例如磷丙泊酚；图3）。有一些已批准的前药包含更复杂的前体，但其中许多是偶然发现的。最近，药物研发界提出，更先进的前药的合理设计可以使药物监管机构更加快速的批准药物上市，并进一步提高安全性和有效性。
图2 贝那普利药物设计
图3 磷丙泊酚物设计
02
FDA共批准178款前药
FDA共批准178个前药，占所有获批小分子药物的9%。表1汇总了FDA 2018-2022年批准的前药。
表1 ：FDA 2018-2022年批准的前药
2.1前药开发的目的
FDA批准的178个前药中 ，35%的药物旨在提高渗透性、15%的药物是为了增加溶解性、8%的药物是为了提高生物利用度、24%的药物是增加靶向递送、15%的药物是增加药物半衰期（t1/2）、7%的药物是减少毒性、6%的药物是增加药物稳定性。（图4）
图4 前药开发的目的
2.2前药适应症
总的来说，目前批准的前药适应症主要集中在以下领域：抗感染（33%，58种前药），其次是肿瘤化疗（18%，32种前药）、抗高血压（14%，25种前药）和抗炎（12%，21种前药）。（图5）
图5 前药适应症
2.3用于前药设计的基团
前药的生物转化机制可以分为三种不同的类型：第一种是与API相比具有额外原子的前药，需要在体内借助生物酶切割前体部分以释放API；第二种是作为API的亚结构存在的前药，需要代产生API；第三种是通过分子重排和替换产生API的前药。用于设计前药的基团主要集中在以下部分：大多数是脂肪族基团（73%）。这些脂肪族基团要么是简单的烷基链（25%），要么是酯化烷基链（21%），其余的脂肪族起始部分（28%）包含额外的杂原子。第二大类前体部分是芳香环（16%），其余的前体部分（11%）是磷酸酯基团。（图6）
图6 用于前药设计的基团
2.4前药生物转化为API
绝大多数前药的生物转化是酶促反应（94%）。其中，水解酶转化的为49%：酯酶转化的为37%，磷酸酶转化的为7%，其他水解酶转化的为6%。氧化还原酶也通常用与前药的转化（17%），最显著的是由细胞色素P450蛋白（12%）。激活核苷酸类似物的激酶构成了前药生物转化机制的另一个重要部分（17%）。（图7）
图7 前药生物转化为API
2.5前药的理化性质
与APIs（红圈）相比，设计用来改善溶解度或渗透性的前药（蓝星）在预测的亲脂性（SlogP）方面的变化。对于旨在增加细胞渗透性的前药，与其APIs相比，亲脂性（SlogP）显著的增加，而旨在增加溶解度的前药显示出亲脂性的减少。（图8）
图8 前药的理化性质
通过比较分子量、原子数量和溶剂可接触表面积所有类型1的前药都有显著增加，无论它们是被设计来增强渗透性、增强溶解度还是实现靶向性。（图9）
图9 类型1的前药理化特征
03
前药开发的机遇和挑战
前药开发是药物设计和开发中的一种策略，旨在改善药物分子的生物利用度、溶解度、稳定性或选择性，从而优化其疗效和安全性。前药是指通过化学修饰将药物转化为一个在生物体内能够转化回活性母体药物的化合物。尽管前药开发带来了许多机遇，但同时也面临一些挑战。
机遇：
提高药物的生物可用性：对于那些难以吸收的药物，前药策略可以通过提高其溶解度和渗透性来增加其生物可用性。
目标特异性：前药可以被设计成只在特定组织或细胞内激活，从而减少对其他组织的副作用。
延长药物作用时间：前药可以缓慢释放活性药物，从而延长药物的作用时间，减少剂量频率。
提高药物的稳定性：某些药物可能在储存或运输过程中不稳定，前药化可以增强它们的稳定性。
绕过药物抵抗：在某些情况下，前药可以用来克服病原体对药物的抵抗机制。
挑战：
预测和控制生物转化：前药在体内的转化必须可预测和一致，这需要对代谢途径有深入了解。
安全性和毒性问题：前药需要在没有毒性的情况下被激活，且不产生有害的副产品。
生物活化的复杂性：前药的设计和合成可能非常复杂，需要精确控制才能确保正确的生物活化。
法规和监管要求：前药的开发可能需要满足额外的法规和监管要求，包括新的临床试验和安全性评估。
成本和时间：开发前药可能需要额外的时间和资源，这可能会增加研发成本。
总的来说，前药开发提供了一种改善药物性能的有效手段，但同时也需要克服一系列的科学、技术和监管挑战。成功的前药开发依赖于深入的生物学理解、创新的化学合成技术以及严格的临床验证。
参考文献：
Fralish Z, Chen A, Khan S, Zhou P, Reker D. The landscape of small-molecule prodrugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr 2. doi: 10.1038/s41573-024-00914-7. Epub ahead of print. PMID: 38565913.
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