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累及两代人的致命杀手
撰文|凌
白骆驼
49岁的中年女性，确诊罕见疾病，经系统治疗半年后仍死于肺部感染。胸闷、憋气、心悸，是简单的心脏病吗？其母40岁因病去世，症状与该患者雷同，是什么病导致了母女早亡？一起来学习今天的病例吧~
胸闷憋气，是哪里出了问题？
患者，女性，49岁，因“胸闷、憋气6年，加重伴呕吐20天，肢体抽搐15天”于入院。
患者6年前无明显诱因出现胸闷、憋气、心悸，活动后加重，休息后减轻，伴手脚发凉、乏力，诊为“扩张型心肌病”,平日偶有胸闷、憋气，可正常生活，未规律用药。
20天前胸闷、憋气加重，日常活动明显受限，夜间不能平卧伴厌食、呕吐，外院考虑“急性心功能衰竭、麻痹性肠梗阻”，药物治疗后心衰症状改善，胃肠道症状无改善。
15天前行走时突然出现意识不清、四肢抽搐伴头部右侧偏转，发作持续7~8分钟，意识转清后自觉反应较前迟钝，后未再发作，胃肠道症状无改善，持续静脉营养。现为求进一步诊治于神经内科住院治疗。
患者自发病以来，饮食睡眠可，大便无异常，体重下降约5kg。
既往史：神经性耳聋病史20余年，双耳听力下降，未行诊治；糖尿病病史15年余，平时应用“胰岛素"降血糖。否认传染病史、手术外伤等，适龄结婚，育有1女，配偶及女儿体健。
家族史：父母已故；母亲40岁去世，当时诊断为“风湿性心脏病”，与患者症状相似；大姐去世，死于糖尿病并发症；二姐健康；三姐有糖尿病病史。父亲死因不详。
体格检查：体温36.2℃，心率112次/分，呼吸25次/分，血压90/65mmHg，全身消瘦，双肺呼吸音粗，心音低钝，心律齐，肠鸣音1~2次/分。
神经科查体：神志清，精神可，言语清晰，双耳听力下降，但可简单交流，余颅神经检查未见明显异常，四肢肌力肌张力正常，四肢腱反射正常，感觉及共济查体未见异常，病理征及脑膜刺激征未引出。
入院前辅助检查：NT-proBNP 6550pg/mL；肌钙蛋白10.27ng/mL；糖化血红蛋白6.65%；血常规、肝肾功、电解质、血脂、风湿系列、女性肿瘤标志物、乙肝表面抗原、梅毒、HIV等未见异常。
心脏彩超：左室射血分数25%，心肌病变，左室收缩、舒张功能减低，左房轻度扩大，二尖瓣反流（中度），三尖瓣反流（轻度），肺动脉瓣反流（轻度），心包积液（少量）；
颅脑MRI：提示右侧颞顶枕叶及左侧颞叶、岛叶皮层异常信号，DWI高信号，FLAIR高信号（见图1）。
腹部CT：肠管积气积液，可见局部液平。
图1 颅脑磁共振DWI及FLAIR序列
我们总结归纳了患者的临床表现及定位：
胸闷、憋气、心脏超声提示心肌病变——心脏；
恶心、呕吐，腹部CT提示肠管可见局部液平——胃肠道；
糖尿病病史15年，家族中多个糖尿病患者——内分泌系统+可疑母系家族史；
自青年起听力下降——听神经；
癫痫发作，磁共振提示皮层病变——中枢神经系统。
多系统受累及可疑的母系遗传家族史，诊断从何入手？仔细梳理，就会发现患者的磁共振表现不同寻常，病灶集中在皮层，而且明显不对称。
临床诊断思维与讨论
1、对该患者最可能的诊断是什么？
患者为中年女性，有糖尿病家族史（大姐、三姐），临床发现多系统受累（心脏、胃肠道、神经系统、内分泌），影像学提示不对称的皮层病变，这些临床表现及辅助检查高度指向线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作MELAS（mitochondrial myopathy encephalopathy，lactic acidosis with stroke-like episodes）。
线粒体病（Mitochondrial disorders，MIDs）是指由于线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突变或缺失引起的线粒体结构和功能异常而导致的多系统疾病。
MELAS是最常见的母系遗传的线粒体病，1984年最早被描述。MELAS是一种具有高度异质性的多系统受累的遗传性疾病,在同一家系可表现为不同的临床症状，常见的临床表现有癫痫、反复头痛、卒中样发作、皮层盲、肌无力、反复呕吐、身材矮小、精神症状、耳聋、糖尿病、痴呆等。
日本MELAS研究组委员会发表的MELAS诊断标准是不少于2条A标准（头痛伴恶心、癫痫、偏瘫、皮层盲、影像学上的急性皮层病变）和2条B标准（血清或脑脊液乳酸升高、肌活检发现线粒体异常、确定的MELAS相关基因突变）。
2、对该患者应进一步完善哪些检查？治疗方案是什么？预后如何？
进一步完善乳酸检测、肌电图、肌肉活检及基因检测，给予治疗线粒体病的“鸡尾酒疗法”。
通过上述检查结果，患者血清中乳酸升高，肌电图提示肌源性损害合并周围神经病，肌肉活检发现线粒体异常，基因检测发现m.3243A>G突变。最终确诊MELAS。
目前并没有治疗MELAS的共识，通常以对症治疗为主，对于所有的线粒体病患者，需要对多器官受累情况进行全面评估包括认知评估、颅脑MRI、听力及视力检查、生长评估、心脏彩超和心电图、甲状腺功能和糖尿病的筛查。
根据有限的临床试验，一些辅酶和抗氧化物质被应用于线粒体病，我们称之为“鸡尾酒疗法”，包括精氨酸、辅酶Q10、左卡尼汀、糖皮质激素、维生素C、维生素B、艾地苯醌、硫辛酸等。
更加需要注意的是，许多临床常用药物可能导致线粒体病的恶化，包括喹诺酮类、氨基糖甙类、苯二氮草类、他汀、乳酸林格液、二甲双胍、神经肌肉接头阻滞剂、核酸逆转录抑制剂、苯巴比妥、异丙酚、曲坦类、茶碱类和丙戊酸钠。
患者经过治疗后出院，可正常经口进食，遗憾的是，由于心衰不能耐受日常活动，出院后半年，因肺部感染去世。该结局也强调了该罕见疾病早诊早治的重要性，尽早展开对症支持治疗，将有效提高患者生存质量，也有望延长患者寿命。
参考文献：
[1] Tetsuka S, Ogawa T, Hashimoto R, Kato H. Clinical features, pathogenesis, and management of stroke-like episodes due to MELAS. Metab Brain Dis. 2021;36(8):2181-2193.
[2] Yatsuga S, Povalko N, Nishioka J, et al. MELAS: a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(5):619-624.
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本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑：舒豪
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