编者按：这是“医学界”推出的关注医学前沿的文章。本文讲述了复发性尿路感染疫苗研发的最新进展。点击文末“医学前沿”专栏合集，可以了解更多往期内容。
撰文丨燕小六
4月初，复发性尿路感染（rUTI）防治传出好消息。
在彼时召开的“2024年欧洲泌尿外科协会年会（EAU2024）”上，研究人员报告一款口腔喷雾疫苗MV140的随访结果，称54%的受试者在给药后的9年随访中，没有复发尿路感染，无人报告明显副作用。该随访将于今年年末公布全部结果。
皇家伯克郡NHS基金会信托基金是英国最大的综合医院基金会信托基金之一。该机构泌尿科顾问医师杨博（Bob Yang）是前述研究的主要负责人之一。他告诉“医学界”，看到结果时，他和团队都很惊喜。“这很可能改变尿路感染预防的游戏规则，显著减少抗生素应用。”
皇家伯克郡NHS基金会信托的泌尿科顾问医师杨博（Bob Yang）。图源/受访者提供
1年无感染率或达90.3%
MV140是一种全细胞热灭活疫苗，含有4种等剂量的灭活菌株，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌和普通变形杆菌。这些菌株都是易致尿路感染的元凶。
它被做成喷雾剂型。每天两次喷在舌下，连用三个月为一次全程接种。由于其辅料含有甘油、氯化钠、人工甜味剂、水等，喷在嘴里能尝出菠萝味儿。
杨博告诉“医学界”，2015年，首个关于MV140安全性和有效性的研究发布。2年后，欧洲多个中心相继启动随机对照试验(RCT)研究。再接着，积极结果频出。
截至2023年3月，可检索的MV140和rUTI相关研究成果达73项。其中2015年的文章表明，MV140组1年内无rUTI率达90.3%，明显高于抗生素组。
此后3项涉及rUTI女性的观察性非对照研究显示，在MV140给药后随访的9-24个月内，用药组的无尿路感染率为33%–78%。还有几项针对男性、儿童、亚健康老年人或复杂UTI患者的研究均提示，用药后rUTI发生率显著下降，和/或改善生活质量。
数十项研究未发现严重的安全问题。少数接种者会出现过敏反应，包括嘴刺痛、腹部瘙痒、间歇性腹痛、轻度恶心等。也有一些罕见副作用报告，如胸部感染、阴道炎、真菌感染，但通常较轻。
“随着研究推进，我们开始思考，最早那批用药者怎么样了。”杨博告诉“医学界”，首批受试者年龄＞18岁，有rUTI病史，即过去一年内至少发生三次尿路感染，或六个月内至少发生两次。入组时，他们普遍存在治疗难题。
这批患者曾给予研究团队极大信心。“他们用‘不可思议’形容用药后的感受。有些患者在随访时不停感慨，询问我们到底用了什么，效果很神奇。”
为了找到答案，杨博等分析了89人在过去9年的随访记录。包括他们自接种疫苗后的尿路感染经历，以及主动报告的副作用等。
结果显示，受试者的平均无感染期为54.7个月，其中女性为56.7个月，男性为44.3个月。超过一半的受试者（54%的女性和53%的男性）在接种后9年内，没有发生过尿路感染。在疫苗接种的3个月内，无人感染。
“总的来说，疫苗是安全、有效的。即使接种后感染了，也不太严重，大量喝水足以治疗。”杨博说。
多款疫苗挤进赛道
有同行对前述研究提出质疑，认为“样本量太小，差异值微不足道”。
Gernot Bonkat是瑞士Alta Uro泌尿外科医学中心教授，2021年至今任瑞士巴塞尔大学泌尿学教授。他则认为相关发现很有意义。“rUTI是一个巨大的经济负担。这项研究揭示了MV140疫苗的长期安全性和有效性等数据，令人振奋。未来，需要对更复杂的尿路感染、不同患者群体等，做进一步研究，优化疫苗接种策略。”
综合文献看，在疫苗预防rUTI这条赛道上，竞争者众。
上个世纪九十年代，全球首款口服胶囊型疫苗UroVaxom在欧洲启动研究，目前在一些欧洲国家获批上市。该疫苗含有18种选定的大肠杆菌菌株冻干裂解物，需连服90天。2016年一项统计指出，用药组的尿路感染数量、复发症状等，较对照组显著减少，且对抗生素治疗的需求明显降低。EAU“2024版泌尿系统感染指南”称，在短期随访（<6个月）中，口服该疫苗是预防rUTI的有效且安全的方法。
Urovac是一款专供女性预防用的阴道栓剂，含10种灭活病原体。它被证明能有效降低UTI复发率（RR0.75，95%CI:0.63–0.89）。
肌肉注射型ExPEC4V包括4种大肠杆菌成分。2017年，《柳叶刀-传染病》发布单盲随机对照研究，称肌注可引起针对4种大肠杆菌的显著IgG反应。相较于对照组，用药组的尿路感染数明显减少。
美国杜克大学医学院病理学、免疫学、分子遗传学与微生物学教授Soman Abraham于今年1月初告诉媒体，前述疫苗的成分、作用机理相似。
尿路感染或源于直接感染、淋巴感染、血行感染、上行感染等多种途径。上行感染是主要感染途径，粪原性病原体上行经尿道，通过菌毛或鞭毛在尿道定植并向膀胱迁移。而rUTI的致病菌可能有不同来源，肠道中相同或不同的尿路感染菌株能定植于膀胱造成感染。膀胱上皮中的细菌周期性重现，也会导致感染复发。
Soman Abraham指出，前述几款疫苗通过黏膜吸收，能增加淋巴细胞和巨噬细胞活性，激发免疫调节作用，产生特异性IgG抗体。这些抗体主要形成于人体黏膜。
杨博告诉“医学界”，因为给药方式不同，疫苗诱导的免疫反应存在有效性差异。比如，口服胶囊需通过消化道吸收，而非口腔黏膜吸收。而注射剂型有特定接种要求，不如口服的方便。
还有研究表示，前述给药方式或无法有效到达膀胱腔。相对于下尿路感染，疫苗可能对上尿路感染更有效。
对此，Soman Abraham等人提出新的给药策略。2021年3月PNAS发表其研究称，可以将疫苗直接注射到膀胱中。动物实验显示，膀胱免疫的小鼠能有效抵御大肠杆菌感染，并清除所有残留的膀胱细菌。
特殊人群研究已上线
谈及个人对rUTI的长期关注和研究投入，杨博解释：“因为患者太多，临床又缺乏有效办法。患者很痛苦，医生也很难。”
男女老少都可能出现rUTI，患者以女性居多。研究显示，40%的女性一生中至少患过一次尿路感染，并且有11%的18岁以上女性每年都会复发。病发时，患者会出现尿道灼热或疼痛，同时伴有频尿或紧急排尿感等，让人坐立不安。
小剂量、长疗程地使用抗生素，是规范疗法。但随着抗生素耐药问题增加，尿路感染的治疗难度也水涨船高。具体表现为药物敏感性下降，复发次数增加，阴道、胃肠道正常微生物群发生变化。
久治不愈的同时，一部分患者可能出现并发症。常见的包括膀胱炎、肾盂肾炎等导致急性肾损伤或肾衰竭，细菌进入血液、继发败血症等。对于一些女性患者而言，rUTI可能导致不孕。
近年来，复杂性尿路感染增多，对临床诊疗提出新难题。其中原因复杂。年龄、糖尿病、长时间留置导尿管，是引起复杂性尿路感染的常见因素。
此外，肾结石和尿路感染互为因果。2018年，梅奥诊所发表一项观察数据称，肾结石的发病率、患病率逐年递增，以18-39岁女性的增幅最明显，由此造成尿路感染数上升。
不久前，杨博发表一篇综述性文章，归纳、总结尿路感染的预防性思路。他坦言，非疫苗的预防方法都不够完美。“诱因太多，没有明确答案。也是因此，无论男女，当大家知道有疫苗可选时，态度都比较积极。毕竟，真正感染过的人知道那种苦。”
今年4月中旬，关于MV140的新研究启动。研究团队将在尿管结石、肾结石患者或脊柱断裂者等特殊人群中，观察疫苗效用。这些人发生rUTI的风险高，感染后出现重症、死亡的几率更大。据悉到5月，研究会进入临床招募阶段。
研究团队还将展开加强接种等分析。前述9年随访表明，有40%者在首次接种的一到两年后，曾重复接种。杨博说：“我们希望摸索出加强接种策略，包括适用对象、接种频次、剂量等。”
目前，MV140已在26个国家和地区（主要是欧洲）启动相关研究。按照杨博描述，部分国家和地区允许医生通过“紧急使用授权”等机制，在特定患者中给药。据其了解，中国尚未开展相关的疫苗研究。
参考文献：
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4.María F. Lorenzo-Gómez, et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM Evid. 2022;1(4). DOI:10.1056/EVIDoa2100018
5.Bob Yang, et al. Urinary tract infection vaccines – the 'burning' issue. BJUI. doi.org/10.1111/bju.14678
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7.Pedro Carrión-López, et al. Analysis of the Efficacy of a Sublingual Bacterial Vaccine in the Prophylaxis of Recurrent Urinary Tract Infection. Urol Int. (2020) 104 (3-4): 293–300. doi.org/10.1159/000505162
8.Developing a UTI Vaccine That Expands Beyond Uro-vaxom and Uromune: Interview with Dr. Soman Abraham. Liveutifree
9.许雅婷等人. 耐药性尿路感染病原菌抗菌治疗策略研究进展. 现代临床医学. Oct. 2022,Vol. 48 No. 5DOI:10.11851/j. issn.1673-1557.2022.05.019
10.Jianxuan Wu, et al. Local induction of bladder Th1 responses to combat urinary tract infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 9;118(10):e2026461118. doi:10.1073/pnas.2026461118.
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来源：医学界
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编辑：赵 静
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