造血干细胞移植依然是众多良性和恶性血液系统疾病唯一可能实现治愈的治疗手段，经典地位坚若磐石。近期召开的2024年欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2024）中，素被业界誉为“地贫之父”的高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授受邀发表口头报告，解读了团队聚焦改良的TCRαβ-T细胞清除造血干细胞移植术（TDH）治疗重型地中海贫血（以下简称“地贫”）的最新临床成果，该研究在全球范围内首次实现了无地贫无移植物抗宿主病（GVHD）生存（GTFS）率80%以上，是团队在地贫领域继过去多个“突破创新”后再创辉煌。
为此，本期大咖荟客室特邀李春富教授接受专访，回顾数十载探索历程，细说TDH改良思路，展望行业前行方向。本文整理访谈精要如下，以飨读者。
图：李春富教授EBMT现场口头报告
“创新研究”，开创新时代
——四十余载逐一攻坚地贫移植技术壁垒
Q1
您被业界誉为“地贫之父”，请您分享在造血干细胞移植治疗地贫领域走过了怎样的探索历程？切实解决了患者哪些治疗需求？
李春富教授：我对地贫造血干细胞移植的探索最早始于20世纪80年代初。直至2007年以前，受限于全球该领域的技术局限，总体结果并不十分理想，同胞全相合移植成功率尚能达到50%~60%左右，可是非血缘全相合和单倍体相合移植失败率很高。但我一直没有放弃探索。
2007年是一大关键的“分水岭”，我再次前往美国St.Jude儿童研究医院学习，主攻非血缘全相合移植技术。回国后，结合既往经验以及在美国所学，我创立了南方08地贫移植方案，经过三年努力，不仅同胞全相合移植成功率大幅提高，并且将非血缘全相合移植治愈率推到了90%以上——这在全球是空前的，无论是良性还是恶性疾病。2012年，我们的成果作为封面文章发表在了权威血液病期刊——Blood杂志（Li C, et al. Blood，2012，120(19):3875-81.），由此也奠定了我国造血干细胞移植技术治疗地贫在全球的领先地位。此后，我们一直保持着这样的高水平数据。
非血缘全相合移植的技术瓶颈解决了，但仍有一部分患者没有同胞全相合或非血缘全相合移植的机会、找不到合适的供者，只能寄希望于单倍体相合移植——因此我们必须拿下这一“战地”。事实上，早在1999年，我就做了全球首例单倍体相合移植治疗地贫的病例，并取得了成功。这件事情在全球引起了很大的轰动，全球著名地贫移植专家Lucarreli教授特别邀请我到意大利去交流，在此过程中，我对单倍体相合移植技术有了更精深的认识。
到了2012年左右，美国同行报道了后置环磷酰胺（PTCy）单倍体相合移植技术，但我们从中发现了一些问题，并针对这些问题进行改良、摸索，设计了以PTCy为主的双保险双造血干细胞移植（DD-HCT）方案（互补性移植方案），即在回输外周血干细胞后第6天追加回输非血缘供者脐带血、形成“双保险”，促进单倍体相合移植成功，总生存率高达97%、无病生存率达90%以上。这就攻克了多数患者的供者来源难题，使他们获得了移植机会。相关成果先后在2016年、2019年美国血液学会（ASH）年会上进行了报告，标志着我国在全球单倍体相合造血干细胞移植治疗地贫领域也占据了领先地位。
解决了生存的问题，我们还希望解决患者生活质量的问题。尽管互补性移植已经能实现很高的生存率，但仍有部分患者会发生慢性GVHD，对于良性病而言，这是我们不愿意看到的。于是，2020年，团队启动了TDH治疗地贫的探索，期望减少GVHD的发生。经过近两年的努力，方案不断优化和改进，我们实现了无地贫无移植物抗宿主病（GVHD）生存（GTFS）率80%以上——这一数据高于全球其他团队的报道，于本次 EMBT年会中以口头报告形式与全球同行展开了分享。
精无止境，迈向更高质量的治愈
——TDH从失败到成功
Q2
今年的EBMT年会上，您受邀口头报告了“基于去TCRαβ+细胞半相合移植方案提高地中海贫血植入率”的成果，能否请您介绍一下，该方案在哪些关键环节做出了怎样的考量与优化？
李春富教授：TDH21B方案的成功并非一蹴而就、并非一朝一夕之功，而是从失败一步步走向成功的。既往意大利学者的报道显示，TDH治疗地贫的失败率高达14%左右、无地贫生存率仅为69%，距离我们原有的互补性移植97%的总生存率悬殊巨大。为了在确保移植成功率和生存率的前提下降低GVDH发生率，我们开始了对TDH多维度的改良探索。
首先是清除异体反应性细胞、促进造血干细胞植入，即在移植前给予供者淋巴细胞输注（DLI），激活受者体内的异体反应性细胞、使其在免疫斗争中进入细胞周期活化，而后利用环磷酰胺将其清除，从而提高移植细胞嵌合率。但效果仍有很大的提升空间。
随后，我们思考，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）对植入的影响是双向的，取决于其作用时间：如果在移植（d0）之前使用，有利于植入；而移植之后使用，则不利于植入，我们再次调整，尽可能使活性ATG在d0时归零。尽管结果依然不尽理想，但距离成功已越来越近了。
此时我们进一步意识到，TDH植入如此困难，是否免疫抑制还不够、淋巴细胞清除还不够？由此又回到了常规的-2天时常量环磷酰胺处理，并根据淋巴细胞水平酌情在-1天时加半量，即“approaching Cy”理念。果然，这一措施加入后，整个植入情况迅速好转，不仅植入造血干细胞恢复非常快，且急慢性GVHD发生率都很低，很快达到了95%左右的成功率，也推动了我们对GTFS概念的提出——树立了地贫治疗的新目标，正如白血病治疗中所强调的无GVHD无复发生存率。
GTFS目标对于地贫这一良性病患者而言，生命意义重大。因为尽管患者能够无地贫生存，但若伴有严重的慢性GVHD，生活质量会大打折扣。目前我们采用TDH21B方案治疗地贫的无慢性GVHD无地贫生存率可达80%以上、无急性GVHD无地贫生存率可达89%左右，结果非常理想。
回顾TDH21B方案的诞生，是对异体反应性细胞清除、活性ATG在d0时归零和approaching Cy概念的逐步验证而成，三者合力，最终取得了“1+1+1＞3”的协同结果。未来，我们还会根据移植技术的发展动态，进一步做一些适当的调整，希望让TDH21B方案更加完美。
多病种拓展，多手段联合
——让TDH造福更多生命
Q3
您曾经说过，“我准备将TDH方案应用至急性髓系白血病、免疫缺陷病、再生障碍性贫血以及神经母细胞瘤等疾病，让更多生命在春富研究院得以延续”。能否请您分享一下，在病种拓展方面，TDH方案在其他血液病中的应用取得了怎样的成果？在创新探索方面，TDH方案与CAR-T等前沿手段联合的研究有哪些新的进展？
李春富教授：TDH已成为本团队的主要移植方案之一，仅一些非常不适合的患者会使用传统移植方案。同时，团队也已将TDH初步拓展应用到了除地贫以外的多种疾病领域。比如刘华颖主任在前期的2024 ASTCT-CIBMTR大会中就口头报告了TDH用于复发难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）治疗的探索成果，将嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）联合应用于TDH策略中，3年无病生存率接近90%（85.5%），成绩斐然。如果继续努力，能超越90%，将如同当年在全球首次把非血缘全相合移植治愈率达到90%以上一样，再度创造世界纪录、占据全球制高点。
TDH用于急性髓系白血病（AML）领域，团队也在尝试，但要超越我们互补性移植治疗的90%以上的生存率这一高度，难度较大，且应用TDH方案时还需要降低排异反应。
其他良性病，比如再生障碍性贫血（包括Fanconi贫血、单纯红细胞再生障碍性贫血等）、免疫缺陷病，团队何兰教授也在探索TDH治疗，尽管单一病种例数尚有限，但疗效均已初露锋芒。以单纯红细胞再生障碍性贫血为例，采用TDH治疗的10余例患者全部成功。免疫缺陷病患者如果既往没有感染，TDH治疗的成功率也非常高。初步看来，本中心TDH治疗非地贫良性病的总体成功率也超过了90%，令人鼓舞，我们将继续深耕。
“让治愈患儿像正常人一样活着”
——儿童造血干细胞移植的未来
Q4
“治愈”是每位患者和家属共同的心愿，造血干细胞移植是实现治愈的关键技术之一。造血干细胞移植瞄准治愈的目标，还有哪些亟待探索和优化的重点方向？展望未来，您对中国儿童血液病的移植事业有怎样的期待？
李春富教授：造血干细胞移植技术发展至此，治愈率越来越高，我们接下来要做的，一方面是让更多患者获得治愈，一方面是让治愈的患者像正常人一样生存和生活，即尽可能减少并发症、后遗症。
具体而言，第一，尽管当前采用造血干细胞移植治疗地贫的慢性GVHD发生率已经非常低，但仍然存在，而一旦发生，对患者将是很大的痛苦。我们希望将其降至更低，同时对已发生的慢性GVHD有更好的控制手段，努力将无慢性GVHD无地贫生存率提高到90%以上。
第二个目标是保障生育力。当前围移植期使用的药物或多或少会影响患者的性功能和生育能力，尤其是女性患者。团队已成功完成了1000多例儿童造血干细胞移植，随着治愈率的提高，孩子长大、组成家庭后，都会面临这些问题。这是造血干细胞移植医生必须重视和共同致力探索解决的重大问题，尤其是儿童造血干细胞移植。通俗言之，现在已经不是仅追求“保命”的年代了，治愈率越来越高，我们还要让患者能够像正常人一样活着。
第三，白血病复发依然是一个很大的难关，需要同行共同努力攻坚。目前可探索的方向主要是CAR-T免疫治疗以及无关供者脐带血治疗，希望降低复发率。这是我们下一步要着力研究的课题。
最后，希望不幸患病的孩子们，有造血干细胞移植指征的，尽早进行移植治疗；同时也希望业内同道在各方面更加努力，共同让移植治愈的患者少一些后遗症，包括慢性GVHD、生育力损害等，让他们拥有更加健康、圆满的人生！
专家介绍
李春富
高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院
·高博医学（血液病）研究中心儿童血液病与肿瘤学科带头人、造血干细胞移植学科带头人
·高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院院长
·曾任南方医科大学南方医院儿科主任、教授、硕士和博士导师
·美国血液病协会会员
·中华造血干细胞移植学组委员
·中国国家儿童医学中心血液/肿瘤专科联盟委员
·广东省地中海贫血防治协会创立者、名誉会长
·2017年“宋庆龄儿科医学奖”获得者
·主要从事血液病诊治，擅长儿童血液疾病包括地中海贫血(地贫）、白血病、淋巴瘤和嗜血细胞性淋巴组织细胞增多等。
·发表论文于《Blood》、《Blood Advance》和《Br J Haemato》等顶级学刊。近3年，曾5次在美国血液学年会（ASH）和欧洲血液学年会（EHA）上发表口头报告。已完成各类儿童造血干细胞移植超1000例。
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