撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结晶样视网膜变性（BCD） 是一种遗传性视网膜退行性疾病，其特征是视网膜中存在黄白色结晶样沉积物，并伴有视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜毛细血管的进行性萎缩。 BCD患者通常在20多岁或30多岁时表现出临床症状，包括进行性夜盲、视力下降、视野受限和色觉受损。大多数BCD患者在50-60岁时出现严重的视力和视野损害，从而导致失明。
在全世界范围内，BCD的患病率为1/57600，然而，该疾病在东亚地区更为常见，在我国，视网膜色素变性的患病率为1/3784，其中BCD占15%，也就是说，BCD在中国的患病率估计约为1/25000。然而，目前，BCD尚无治疗方法。
2024年4月24日，中因科技联合首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌、北京大学第三医院杨丽萍、北京大学基础医学院王立坤等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial 的研究论文 。
该研究报告了用于治疗遗传性视网膜退行性疾病结晶样视网膜变性（BCD）的 AAV基因替代疗法ZVS101e（rAAV2/8-hCYP4V2）在临床试验中的良好的安全性和卓越的有效性。该疗法由中因科技开发，是全球首个针对BCD的基因治疗临床试验。
结晶样视网膜变性（BCD）是由CYP4V2基因突变引起的一种特殊类型的常染色体隐性遗传视网膜色素变性。 CYP4V2蛋白在多种身体组织中产生，但在视网膜色素上皮（RPE）中特别丰富。CYP4V2是一种omega-3多不饱和中链脂肪酸羟化酶，在眼睛内水解二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。 CYP4V2 基因突变会破坏脂质代谢和RPE介导的脂质再循环，从而损害光感受器膜盘再生，导致光感受器损伤，最终导致视网膜变性。
2017年，美国FDA批准了AAV基因疗法Luxturna，用于治疗 RPE65 基因突变的先天性黑蒙症，这不仅是遗传疾病治疗领域的里程碑，也为包括BCD在内的由基因突变引起的其他遗传性视网膜营养不良（IRD）的基因治疗指明了方向。
腺相关病毒（AAV）介导的基因疗法在多个体内或体外BCD模型中显示出良好效果，从而为基于AAV的CYP4V2基因替代疗法的临床试验奠定了基础。
该论文报告了一项由研究者发起的BCD基因替代疗法临床试验，这是全球首个针对BCD的基因治疗临床试验，这项开放标签、单臂、探索性试验旨在评估rAAV2/8-h CYP4V2 （ZVS101e） 的安全性和初步临床疗效。
该疗法由中因科技开发，该疗法的研发理念由杨丽萍研究员最早提出，在2021年首次开展研究者发起的临床试验，同年获得美国FDA的孤儿药资格授权，2022年获得中国和美国的IND批准，2023年2月完成I/II期临床试验首例受试者入组，目前已完成I/II期临床试验，即将进入III期临床试验阶段。
该试验包括12名BCD患者参与，他们在治疗后接受了180-365天的随访。参与者接受了单次单侧视网膜下注射7.5×10 10 rAAV2/8-hCYP4V2 VG剂量。
总体而言，该试验报告了73起治疗中发生的不良事件，大多数（98.6%）为轻度或中度，被认为与手术本身或皮质类固醇相关。未观察到与治疗相关的严重不良反应或局部/全身免疫毒性。与基线相比，在治疗后第180天，77.8%的治疗眼最佳矫正视力（BCVA）提高，治疗眼BCVA平均较基线提高9.0个字母。在治疗后第365天，80%的治疗眼BCVA提高，治疗眼BCVA平均较基线提高11.0个字母，其中40%提高≥15个字母，具有显著临床意义。
重要的是，通过多焦视网膜电图（mfERG）、微视野检查和视觉功能问卷（VFQ-25），观察到患者的改善进一步支持了治疗的有益效果。研究团队得出结论，该试验中发现的良好安全性和视力改善鼓励继续开发rAAV2/8-hCYP4V2（ZVS101e）疗法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01806-3