五一假期未至，酒局已经安排好了。今天就聊聊“喝酒”，每个人酒量不同，喝酒状态也大相径庭。
有这样一种人，他们明明才喝了一杯，而且也没有醉的感觉，但脸已经红到不行，甚至常会被调侃酒量差——这便是所谓的酒精性脸红反应，或又称亚洲红脸症（AFS）。与其他地区相比，东亚人喝酒后脸红的现象尤为明显，约占到人群的36%，这也是AFS名字的来源。
之所以会出现“一喝酒就上脸”的情况，是因为这类人携带乙醛脱氢酶（ALDH2）基因突变。而存在ALDH2突变，则会导致酒精代谢过程障碍，最终表现为“上脸”。
其实，喝酒爱脸红也在释放信号：这人真的不能喝啊！为什么这么说呢？
事实上，ALDH是一种重要的解酒酶。在饮酒过程中，决定酒量的关键是肝内的两种解酒酶：乙醇脱氢酶 （ADH）和ALDH。饮酒后第一步，酒精会在ADH的作用下转变为有毒性的乙醛；第二步，乙醛再在ALDH的帮助下变为无毒的乙酸。
图源：生物探索
其实，亚洲人的解酒能力在第一阶段并不逊色，但到了第二阶段，先天不足便暴露无遗了。由于存在ALDH2基因突变，ALDH的活性大大降低，不能很快地将乙醛转化为乙酸。
而脸红的关键原因就是，乙醛的大量积聚引起的血管扩张，而具有生物毒性的乙醛则会造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。但醛类物质带来的损伤不止于此，更值得关注的是其对细胞的毒性。
近日，来自日本名古屋大学的科研团队在Nature子刊Nature Cell Biology上最新刊登的研究，更是给了喝酒上脸的人“当头一棒”——喝酒脸红的人，还可能更折寿！
该研究首次提出了“醛源性DNA损伤和早衰之间存在紧密的联系”。具体来说，在人体内，醛类物质能和DNA、蛋白质高度反应，形成DNA蛋白交联（DPC），阻断细胞增殖和维持过程中的重要酶类，进而导致细胞功能障碍和衰老的加速。
研究者表示，该研究揭开了早衰疾病的奥义。而对于健康人群来说，提供了一些抗衰的潜在策略，包括控制酒精摄入、避免空气污染和烟雾等醛类诱导物的接触。
DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2
在一种典型的早衰疾病AMeD综合征中，研究者观察到了ADH5和ALDH2两种基因的同时丧失，导致内源性甲醛的累积和进一步的DNA损伤，表现为骨髓衰竭、智力障碍和发育缺陷。于是，研究者推测，醛类和衰老之间存在一定的关联性。
先前研究显示，醛类化合物对健康有害，能与DNA和蛋白质产生高度反应性。在人体内，醛类会诱导DNA链间交联（ICL）和DPC的形成，从而干扰复制和转录；如果得不到修复，则会导致细胞的死亡。
基于此，研究者开发了一种名为DPC-seq的高通量测序技术，来探究醛类对细胞的损伤情况。蛋白质组学和DPC-seq证明，醛诱导的DPC会集中发生在活跃的转录区域；而要想有效地清除DPC，需要传统的转录偶联修复（TCR）复合物、VCP/p97和蛋白酶体的共同参与。
组蛋白-DPC的图像
为了进一步确认该过程，研究者构建了早衰症小鼠模型，它们均具有双重突变（Adh5−/−和Aldh2-E506K）。由于缺乏Adh5和Aldh2两种酶，小鼠体内的醛类化合物水平显著增加；进一步的骨髓细胞检测显示，Adh5和Aldh2功能的丧失还导致了DPC水平在统计学层面上的升高。
这些存在基因缺陷的小鼠，寿命明显更短，且体重低于正常；此外，它们还表现为贫血，即造血功能异常。总结来说，在醛类清除机制受损的小鼠中，AMeDS的症状明显，可见内源性醛类的累积与早衰疾病之间存在明显的关联性。
小鼠体内DPC的清除过程
本研究的领头学者表示，该研究阐明了醛类在DNA损伤和衰老过程中的作用，为了解过早衰老疾病的潜在机制开辟了新途径，旨在为开发新疗法和干预措施的研究铺平道路。
当然，对于健康人来说，醛诱导的DNA损伤也会在衰老过程中发挥重要作用。如果你发现自己是个“一喝酒就上脸”的人，说明身体无法很好地代谢醛类，而醛类在体内的累积很可能加速衰老的发生。
事实上，喝酒易上脸的人还有着更高的患癌风险——《Science Advances》上的研究对531名胃癌患者进行了基因测序，发现70%的患者携带ALDH2基因突变，且其中90%以上的是亚洲人。这意味着，ALDH2基因突变患者，即使只是少量饮酒，胃癌的患病率也会显著增加。
放歌纵酒还是长命百岁？你自己抉择吧～
参考资料：
[1]Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Ogi T. Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol. 2024 Apr 10. doi: 10.1038/s41556-024-01401-2. Epub ahead of print. PMID: 38600234.
[2]Akihiro Suzuki, Hiroto Katoh,et.al.Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer.Science Advances.2020.
[3]Iona Y Millwood, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China. Lancet. 2019; 393(10183):1831-1842. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31772-0.
[4]https://www.eurekalert.org/news-releases/1040413
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp
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