最新科学研究揭示了细胞核 RNA 稳态在维持细胞特性和防止衰老中的关键作用。清华大学沈晓骅研究团队发现，RNA 外切酶复合体通过调控核糖体 RNA、信使 RNA 和非编码 RNA 的平衡，对细胞核组织和细胞功能起着至关重要的影响。当 RNA 外切酶活性下降时，会导致细胞核内 RNA 聚集，进而影响细胞的转录和翻译过程，最终引发细胞衰老。这一发现为理解细胞如何协调复杂的生物学过程提供了新视角，并为治疗与衰老相关的疾病提供了潜在的新靶点。
细胞、RNA 稳态与衰老
细胞是生命的基本单位，其内部的复杂机制至今仍有许多未知。细胞核作为细胞的控制中心，负责存储和解读遗传信息，通过转录过程产生 RNA，进而指导蛋白质的合成。在这个过程中，RNA 的稳定性和质量控制至关重要，因为它们直接影响到细胞的功能和状态。
在细胞生物学中，RNA 稳态（RNA homeostasis）是指细胞内 RNA 分子的合成、加工、降解和质量控制等过程的平衡。这种平衡对于维持细胞的正常功能至关重要。细胞核作为 RNA 合成的主要场所，核内 RNA 的稳态对于细胞的生理和病理过程具有深远的影响。
细胞命运即细胞的发育过程，包括细胞分化、增殖和死亡等。细胞衰老（senescence）是一种生物学过程，其中细胞失去分裂能力并进入一种永久性的停止状态，这与多种衰老相关疾病和退行性疾病的发生有关。
最新研究揭示新机制
最近，一项发表在《Cell Stem Cell》杂志上的研究揭示了细胞核 RNA 稳态对细胞命运和衰老的系统性调控作用。这项研究由来自多家机构的研究学者合作完成，除了来自清华大学的沈晓骅研究团队，还包括来自北京生命科学联合中心、北京大学、清华大学等研究机构的多名学者。这些机构在细胞生物学、分子生物学和生物医学研究领域均有显著的研究贡献和国际认可。
为了探索细胞核核 RNA 稳态与细胞过程之间的相互作用，研究人员在小鼠ESCs中建立了一个针对重要外泌体成分 EXOSC2 的可控蛋白质降解系统，以干扰 RNA 分解代谢。研究团队发现，RNA 外切酶复合体在维持细胞核 RNA 稳态中发挥着关键作用，它通过降解异常的 RNA 分子，保持了细胞核内 RNA 的平衡，从而协调了细胞核组织和细胞功能。该研究结果强调了 RNA 分解代谢在维持在维持原始核 RNA 环境、进而维持核 RNA 和蛋白质之间的微妙平衡方面的关键重要性。这种内稳态对于协调转录、核糖体生物发生、翻译和基因组组织等基本过程至关重要，从而优化细胞功能。这种协调的破坏会影响核和细胞功能，导致全身性衰退，损害多能细胞的身份，并加速衰老前的发生。
研究人员利用生长素诱导系统，观察到 RNA 外切酶缺失会显著影响胚胎干细胞的转录组和蛋白质组，导致多能性的丧失和衰老前状态的提前出现。研究表明，核 RNA 的动态周转在优化细胞功能中起着协调作用。核 RNA 稳态的破坏导致系统性功能下降，改变细胞状态并促进衰老。研究还发现，RNA 外切酶的缺失会影响关键核蛋白的可用性，并妨碍了转录过程，还会影响 RNA 的加工和运输。
研究意义与展望
研究核 RNA 稳态如何影响细胞命运和衰老，有助于我们理解衰老的分子机制，并可能为延缓衰老、治疗相关疾病提供新的策略。这一领域的研究可能会涉及到表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和系统生物学等多个生物医学研究的前沿方向。该研究为开发新的治疗策略提供了可能，尤其是对于衰老过程的延缓、治疗与衰老相关的疾病等。
随着科学技术的不断进步，期待未来的研究在以下领域取得更多突破性进展。
1、细胞衰老机制：探索 RNA 外切酶活性下降如何导致细胞衰老的分子细节，包括衰老相关基因表达的变化和衰老细胞的表型特征、衰老细胞的清除机制，如细胞自噬和凋亡，以及 RNA 外切酶复合体在这些过程中的作用。
2、细胞重编程和基因组稳定性：研究 RNA 外切酶复合体在细胞重编程和诱导多能干细胞（iPSCs）生成中的作用，探讨 RNA 外切酶复合体在维持基因组稳定性中的作用，特别是在 DNA 损伤响应和修复过程中。
3、疾病治疗和临床应用：研究 RNA 外切酶复合体在衰老相关疾病中的潜在作用，包括神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔兹海默症等）、心血管疾病（如高血压、冠心病、心衰等）和癌症，以及如何通过调节其活性来开发新的治疗方法。将这些基础研究成果转化为临床应用，如通过调节 RNA 外切酶活性来改善组织修复和再生，或作为抗衰老干预策略的一部分。
参考文献：
[1] Han X, Xing L, Hong Y, Zhang X, Hao B, Lu JY, Huang M, Wang Z, Ma S, Zhan G, Li T, Hao X, Tao Y, Li G, Zhou S, Zheng Z, Shao W, Zeng Y, Ma D, Zhang W, Xie Z, Deng H, Yan J, Deng W, Shen X. Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination of cell fate and senescence. Cell Stem Cell. 2024 Apr 12:S1934-5909(24)00096-1. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.015. Epub ahead of print. PMID: 38631356.