美国国家老龄化研究所干预测试计划 (ITP) 旨在调查在遗传异质小鼠中能延长寿命、延缓疾病的饮食和膳食补充剂。
为了确定化合物的延长寿命作用，ITP 使用对数秩检验，该检验假设对死亡风险的影响与年龄无关，并结合 Allison-Wang 检验来评估对最大寿命的影响。通过这些测试，ITP 在已经测试的 48 种药物中发现 12 种对寿命产生了积极影响。
然而，对数秩检验对任何不能均匀降低整个生命周期死亡率的化合物相对不敏感。因此，该测试可能会错过仅在中年之前降低死亡率的化合物。
为了增加识别主要在生命历程前半段影响寿命的干预措施的可能性，美国著名衰老研究所 Barshop Institute 的研究人员使用另一种统计分析即 Gehan-Breslow-Wilcoxon (Gehan) 检验重新分析了 ITP 从 2004 年至 2022 年收集的所有数据，该检验对生命历程早期的死亡率差异更加敏感，并且不假设整个生命周期的死亡率风险均一降低。
▲图 | 通讯作者 James Nelson
通过这种方式，研究人员额外发现了 6 种化合物对寿命有显著影响，特别是在生命早期阶段。相关研究发表在GeroScience期刊。
Gehan 检验“复活”6 种抗衰化合物
研究结果表明，当用 Gehan 检验重新分析 ITP 数据时，一些在对数秩检验中未显示出对小鼠寿命具有统计显著性影响的化合物开始显示出统计显著性，反之亦然。更重要的是，这种效应似乎具有性别特异性。
根据 Gehan 测试，咖啡酸苯乙酯（CAPE）可显著延长女性寿命，导致中位寿命延长 5%，绿茶提取物使女性中位寿命延长 7%。CAPE 具有抗炎、抗氧化和抗癌特性，绿茶提取物具有有效的抗氧化特性。
另一方面，根据 Gehan 测试，不同的化合物仅显著延长男性的寿命。其中之一是糖尿病药物二甲双胍，它使男性的中位寿命延长了 8%。二甲双胍是 FDA 批准的一线抗糖尿病药物，已广泛用于人类治疗 2 型糖尿病。它已被证明可以延长线虫和近交雄性小鼠的寿命，并降低人类的全因死亡率。尽管通过对数秩检验并不显著。但通过 Gehan 试验发现二甲双胍对寿命有显著影响。这表明二甲双胍可能对早期生存影响更大，而对生命后期影响不大。早期在 C57BL/6 和 B6C3F1 小鼠中进行的二甲双胍研究也使用了 Gehan 测试，并显示出类似的 Kaplan-Meier 生存图，但随着年龄的增长，疗效逐渐减弱。
▲图 | Gehan 检验显著提高存活率，对数秩检验不显著提高存活率的药物的存活曲线和统计数据
同样，服用依那普利和17-DMAG的男性中位寿命延长了 7%，使用 Gehan 测试认为这具有统计学意义。17-DMAG 是一种具有抗肿瘤、抗炎和神经保护功能的化合物，而依那普利是一种用于血压管理的药物。
ITP 测试的另一种化合物1,3-丁二醇 (BD)具有生酮作用，其代谢物之一被认为是生酮饮食的有益作用的原因。根据新的分析，BD 使男性的寿命显著延长 9%。当使用对数秩检验时并不显著，但当分析女性寿命时，对数秩检验显示出统计显著性，尽管中位寿命增长仅为 2%。在这种情况下，Gehan 测试并没有显示出显著性。
不同测试互补，减少假阴性发生
作者意识到这种二次分析可能会导致误报率增加。然而，他们认为这种分析很重要，因为 ITP 实验的生存图表明，某些化合物的功效可能会随着年龄的变化而变化，并且初始分析中使用的对数秩检验可能对这些变化不敏感，并且无法识别这些化合物。另一方面，Gehan 检验可以补充对数秩检验。如抗高血压药物依那普利，它被对数秩检验所忽视，但被 Gehan 检验“复活”。
作者还指出，不进行像 Gehan 测试这样的测试可能会导致假阴性。这对于 ITP 等计划尤其重要，该计划旨在确定应进一步跟进的老年保护干预措施。如果 ITP 没有将该化合物视为有前途的候选化合物，那么很可能不会对其进行研究。因此，最大限度地减少假阴性率至关重要。
（来源：Pixabay）
研究人员还指出，他们的研究表明，某些化合物可能对一生中死亡率降低具有非均匀分布的影响。一些已确定的化合物可以降低生命早期阶段的死亡率，但在生命后期可能不会起到老年保护作用。然而，他们认为这些化合物在生命早期的作用仍然很重要，因为此时衰老已经开始发生。这些化合物仍然可以对这一特定时期导致衰老的途径产生积极影响。
研究人员发现这些化合物对死亡率的影响相当小，并且随着年龄的增长而减弱。他们讨论了需要对年龄对药代动力学和药效学的影响进行更多研究，以了解衰老是否会导致药物功效丧失，或者药物的作用是否因其他原因而仅限于生命的某些时期。
此外，论文指出，利用 Gehan 测试重新分析的另一个含义是，应更多地关注确定衰老如何影响所测试化合物的药代动力学和药效学，以最大限度地提高其功效并了解其所针对的促进衰老过程。通过系统地分析这些药物随衰老的药代动力学变化，并通过设计实验来确定药物是否因衰老而失去疗效或仅具有时间限制的影响，可以显著增进对这些药物作用机制的理解，并增强我们对其影响的衰老过程的了解。
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