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系统治疗是目前胆道恶性肿瘤（BTC）的主要治疗手段，其中化疗仍是晚期BTC系统治疗的基础。但随着精准治疗理念的发展和基因检测技术的进步，更多BTC的治疗靶点被发现，为BTC治疗领域带来新的突破。本文将依据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会2023年发布的《BTC：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》[1]，梳理晚期BTC的一线、二线及后线治疗建议及相关研究进展，以供参考。

一线治疗

目前，化疗是BTC一线治疗的标准治疗；与单纯的最佳支持性治疗相比，化疗对总生存期（OS）有所改善[2,3]，且顺铂-吉西他滨双药疗法较吉西他滨单药疗法的OS获益更为明显[4,5]。

在国际随机对照试验中，对于体力状况评分（PS评分）0-1患者顺铂-吉西他滨的中位OS为13.0个月[6]。目前还未有足够证据推荐进行6个月以上的持续治疗，治疗决策应基于患者个体的耐受性和肿瘤反应。当肾功能存在问题时，可考虑以奥沙利铂替代顺铂；而吉西他滨单药治疗则作为PS 2患者的优选[7]。

免疫治疗作为新兴治疗手段，在肿瘤的临床治疗中得到广泛应用。在化疗基础上加入免疫检查点抑制剂在一线治疗BTC中已显现出良好的效果。III期 TOPAZ-1 研究对比了度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨加顺铂）与安慰剂联合化疗（吉西他滨加顺铂）作为一线治疗的疗效。结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗改善了OS（HR=0.76; 95%CI 0.64 -0.91 ）、无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）。且安全性和耐受性良好，未增加3-4级治疗相关不良事件[8]。基于该积极结果，顺铂-吉西他滨-度伐利尤单抗联合方案已成为晚期BTC一线治疗的标准方案。

另一项III期研究 KEYNOTE-966 则评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期BTC的疗效和安全性。研究同样达到主要终点，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了OS（HR 0.83; 95% CI 0.72–0.95, p=0.0034），且安全性良好[9]。

■建议

  • 对于PS 0-1患者，推荐使用顺铂-吉西他滨作为一线标准治疗[I，A]。

  • 一线治疗应考虑顺铂-吉西他滨-度伐利尤单抗[I，A；ESMO-临床获益幅度（MCBS）v1.1评分：4]。

  • 当肾功能存在问题时，可以奥沙利铂替代顺铂[II，B]。

  • 对于PS为2的患者，可使用吉西他滨单药治疗[IV，B]。

二线及后线治疗

英国ABC-06研究显示，与积极对症治疗相比，5-氟尿嘧啶-亚叶酸-奥沙利铂（FOLFOX）在OS上显示出一定优势（HR 0.69）[10]。因此，在一线顺铂-吉西他滨治疗后，推荐在二线治疗中使用FOLFOX。

近40%BTC患者存在基因改变，可作为精准治疗的潜在靶点。因此，应在一线治疗前或治疗期间进行分子分析，以指导晚期二线或更后线治疗方案。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和IDH2临床相关突变在iCCA（肝内胆管癌）患者中约占10%-20%。艾伏尼布是一种IDH1突变酶的口服抑制剂。ClarIDHy研究显示，艾伏尼布显著改善一线治疗进展患者的PFS（主要终点，HR 0.37，95%CI 0.25-0.54，P<0.0001）[11]。

一项II期临床试验则展示了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂在FGFR2融合阳性CCA患者中的临床疗效，客观缓解率（ORR）为20%-40%，中位PFS约7个月，中位OS约12—17个月[12,13]。

5%-10%的CCA和20%的胆囊癌（GBC）患者，HER2/neu（ERBB2）或可称为靶向治疗的预测生物标志物和治疗靶点。在MyPathway篮式试验中，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合治疗达到23%的ORR，中位PFS为4个月，中位OS为10.9个月[14]。

在约5%的CCA患者中可检测到BRAF突变。在ROAR篮式试验中，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼在经治BRAF V600E突变患者中实现了51%的ORR，中位PFS为9个月，中位OS为14个月[15]。

对于携带同源重组DNA损伤修复基因致病变异的BTC患者，或对铂类和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等疗法更加敏感。因此，对铂类治疗有效的BRCA1/2或PALB2突变患者可应用PARP抑制剂治疗，并应考虑参加临床试验。

BTC中错配修复缺陷（dMMR）的频率小于1%。在MSI-H情况下，使用ICIs治疗BTC已显示出临床益处。在前瞻性、非随机、II期KEYNOTE-158试验中，22名CCA和MSI-H/dMMR患者接受了帕博利珠单抗治疗，ORR为40.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为24.3个月[16]。

神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合在<0.1%的BTC病例中发生，可考虑应用拉罗替尼或恩特替尼进行靶向治疗[17,18]。

■建议

  • 在顺铂-吉西他滨治疗后的二线治疗中，FOLFOX是标准治疗[I，A；ESMO-MCBS v1.1评分：1]。

  • 对于既往接受≥1线系统治疗后进展的CCA和IDH1突变患者，推荐使用艾伏尼布治疗[I，A；ESMO-MCBS v1.1评分：2；ESCAT评分：I-A；FDA批准，EMA未批准]。

  • 对于既往接受≥1线系统治疗后出现进展的FGFR2融合患者，推荐使用FGFR抑制剂治疗[III，A；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESCAT评分：I-B]。

  • 对于在既往治疗中有进展或不耐受的MSI-H/dMMR（微卫星不稳定性高/错配修复缺陷）患者，推荐使用帕博利珠单抗治疗[III，A；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESCAT评分：I-C]。

  • 对于在≥1线系统治疗后进展的BRAFV600E突变患者，推荐使用达拉非尼+曲美替尼达治疗[III，A；ESMO-MCBS v1.1评分：3；ESCAT评分：I-B；FDA批准，EMA未批准]。

  • 对于对铂类治疗有反应的BRCA1/2或PALB2突变患者，可以考虑使用PARP抑制剂进行治疗[V，B；ESCAT评分：III-A]。

  • 对于在既往治疗中有进展或不耐受的NTRK融合患者，推荐使用NTRK抑制剂治疗[III，A；ESCAT评分：I-C]。

  • 对于在既往治疗中有进展或不耐受的HER-2基因改变患者，推荐使用HER2靶向治疗[III，A；ESCAT评分：I-C]。

  • 对 于进行全身和局部治疗的晚期患者，应以8-12周的频率进行随访。 除了CT或MRI，还可检测CA 19-9或CEA水平以观察病程[IV，A]。

原文来源：

[1]Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-140. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.506

[2] survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol. 1996;7(6):593-600.

[3] Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4581-4586.

[4] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281.

[5] Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer. 2010;103(4):469-474.

[6] Valle JW, Vogel A, Denlinger CS, et al. Addition of ramucirumab or merestinib to standard first-line chemotherapy for locally advanced or metastatic biliary tract cancer: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(10):1468-1482.

[7] Sharma A, Kalyan Mohanti B, Pal Chaudhary S, et al. Modified gemcitabine and oxaliplatin or gemcitabine þ cisplatin in unresectable gallbladder cancer: results of a phase III randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2019;123:162-170.

[8] Oh DY, et al. Poster presented at 2022 ESMO Congress.

[9]Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02.

[10] Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):690-701.

[11] Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(6):796-807.

[12] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.

[13] Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with FGFR-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276-282.

[14] Javle M, Borad MJ, Azad NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2021;22(9):1290-1300.

[15] Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF(V600E)-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1234-1243.

[16] Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair-deficient cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.

[17] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2): 271-282.

[18] Hong DS, Shen L, van Tilburg CM, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. J Clin Oncol. 2021;39(suppl_15):3108.

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