随着全球糖尿病发病率的不断攀升，以及肥胖问题正在成为全国乃至全球的“健康杀手”，降糖减重类药物市场呈现出持续增长的态势。其中，GLP-1药物以其独特的降糖减重机制、良好的治疗效果及安全性，正逐渐成为糖尿病及减重治疗领域的明星药物。
基于药融咨询《降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展》报告，本文将分析GLP-1药物的发展趋势，为从业者、投资者提供一些专业、前瞻性的参考依据。
GLP-1的全称是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），是一种由肠道L细胞所产生的具有多种药理学作用的激素，属于肠促胰素，在进餐后，吸收葡萄糖、蛋白质和脂肪后释放。
纵观GLP-1药物发展史，提高患者依从性和提升产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。而以如今GLP-1药物竞争局面而言，内卷基本已成定局，产品要想脱颖而出，仅凭有效性单方面几乎不太可能，未来五大方向或许会成为主要发力方向，即长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症。
1.GLP-1药物发展趋势——长效化
目前，全球已上市的GLP-1RA药物包括：阿斯利康的艾塞那肽、诺和诺德的利拉鲁肽、阿斯利康的艾塞那肽微球、赛诺菲的利司那肽、GSK的阿必鲁肽、礼来的度拉糖肽、仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽、豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽、礼来的替尔泊肽。
长效化GLP-1药物凭借更好的患者依从性，销售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格鲁肽2022年全球销售额分别达到了74.4亿美元和93.42亿美元（不含口服）。
已上市GLP-1RA药物汇总及其长效化结构修饰途径
常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。
化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。
2.GLP-1药物发展趋势——口服
目前，大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA获批上市。
（1）多肽类口服GLP-1药物
代表药物有口服司美格鲁肽。其原理是多肽进入胃肠道易被蛋白酶分解，口服司美格鲁肽通过吸收增强剂策略，利用SNAC修饰，增加司美格鲁肽分子的局部 pH，防止被胃蛋白酶降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使其穿透胃黏膜，从而被吸收入血液。
药融云数据库可查询司美格鲁肽化学数据
多肽类口服GLP-1药物的优势有高活性、低剂量、低毒性。多肽药物分子大小介于小分子化药和大分子蛋白质药物之间，相较于小分子，有更高的活性和更强的选择性。
其劣势有，体内稳定性较低，半衰期短，膜渗透性较低，生产工艺复杂，成本较高。用药要求严格：比如口服司美格鲁肽要求早晨空腹给药，服用时饮水不得超过 120ML，服用后等待至少30min再早餐。
（2）非肽类口服小分子GLP-1药物
目前尚无上市的小分子GLP-1RA药物。该类药物的原理是，大部分的小分子药物能够穿透细胞膜以及靶向细胞内蛋白， 且具口服的生物利用性，可以直接有效递送药物。与生物 制品相比，小分子药物的药代动力学与药效学特性更具预测性，因此相对应的药物治疗方案也更为单纯。
非肽类口服小分子 GLP-1药物的优势有分子量小、可以穿透细胞膜、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易储存和运输、成本低。其劣势是对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，特异性不高。
目前，小分子GLP-1RA全球临床进展最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron（LY3502970)，其为小分子口服GLP-1RA药物（一天一次），目前在临床III期阶段，适应症有降低心血管风险、肥胖、2型糖尿病。
Orforglipron全球临床试验信息及进度查询
据药融云数据库显示，Orforglipron的临床结果为：在26周时，受试者体重下降8.6%-12.6%，2型糖尿病受试者A1C平均降幅达2.1%；在36周时，受试者体重下降9.4%-14.7%。
其次，辉瑞的Danuglipron (PF-06882961)研发进度也较快，其2型糖尿病、肥胖适应症处于临床II期阶段，非酒精性脂肪性肝炎适应症处于临床I期阶段。 Danuglipron的服用方式为一天口服两次。其临床结果数据显示，在12周时，120mg组患者HbA1c降低1.18%，体重减轻约4.6kg。
3.GLP-1药物发展趋势——多靶点协同
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21 受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。
全球多靶点GLP-1药物在研项目（部分）
目前，全球多靶点GLP-1药物在研项目进度靠前的有：礼来的替尔泊肽（已上市），处于III期临床阶段的信达生物/礼来的玛仕度肽、诺和诺德的CagriSema、礼来的Retatrutide、勃林格殷格翰制药的Survodutide；处于II期临床阶段的默沙东/强生/韩美制药的Efinopegdutide、Viking Therapeutics公司的VK2735、博瑞生物的BGM0504、盛迪医药的HRS9531、Altimmune/Spitfire Pharma公司的Pemvidutide、豪森药业的HS-20094、安进制药的AMG133、Zealand Pharma公司的Dapiglutide、东阳光的HEC88473等。
4.GLP-1药物发展趋势——联合用药及多适应症
联合用药可以起到1+1＞2的效果，GLP-1药物通过与其他降糖药物、心血管药物等的联合使用，可以优化治疗效果、降低不良反应并满足不同患者的治疗需求。如诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽），降糖以及减重效果均优于司美格鲁肽。
扩展适应症则是为了扩大市场，而目前GLP-1类药物也挖掘出了许多新适应症，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病以及慢性肾脏病等领域，新适应症的开发有望为GLP-1药物带来新的增长点，也将为更多患者带来福音。
结语：
GLP-1药物领域正处于技术创新活跃、市场需求旺盛、政策环境利好的发展阶段。未来，随着新型分子设计、口服剂型、双靶点药物的研发突破，GLP-1药物市场将持续扩容。下篇文章我们将继续分析当前GLP-1药物的市场规模和增长空间，有助于企业制定更为精准的市场战略，方便企业制定更为精准的市场战略，投资者评估投资潜力和市场风险。
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