结直肠癌是世界范围的高发恶性肿瘤，发病率和死亡率都位列癌症前 三[1] 。在 欧美国家，随着肠癌筛查的普及，结直肠癌整体发病率下降，但是年轻肠癌的发病率不降反升 [2] 。在我国，年轻肠癌的发病率也在攀升，是社会正在面临的一个挑战。
年轻肠癌：初次发病年龄低于50周岁
老年肠癌：初次发病年龄高于或等于50周岁
过去十年是肠癌与菌群研究的热潮，多项研究相互揭示和验证了与结直肠癌紧密关联的肠道微生物特征。然而，这些研究的标本主要来自老年肠癌患者，年轻肠癌患者占比仅约10%。年轻肠癌与肠道菌群的关联亟待深入研究。
4月22日，华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院联合中山大学肿瘤防治中心（以下简称中肿），通过华大智造DNBSEQ测序平台进行肠道宏基因组测序，发现年轻肠癌患者的肠道微生物特征与老年肠癌患者一致，包括此前在老年肠癌研究中已被多次报道的细菌物种和相关细菌毒力因子。该研究为全年龄段（>20岁）的肠道微生物无创肠癌筛查提供了理论基础，对结直肠癌的针对性治疗具有指导意义。相关成果发表在国际期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。
截图自Nature Communications 官网
研究团队以460例肠癌患者为研究对象，其中167例为年轻肠癌，占比36.3%。通过对患者的肠道宏基因组进行分析，发现年龄与肠道菌群组成的关联性非常弱。在25个与结直肠癌相关联的细菌物种中，有24个物种在研究人群中被检测到，仅有1个物种表现出与年龄有显著关联。这表明，结直肠癌的肠道菌群及其标志物与年龄的关联很有限。
接着，研究团队纳入复旦大学附属肿瘤医院（以下简称复旦）马延磊团队在2021年发表的200例肠道宏基因组数据，包括年轻和老年肠癌及年龄匹配的对照样本[3]。尽管复旦和中肿的标本存在地域和实验技术的偏差，但两个中心的标本共同揭示了结直肠癌相关联的细菌特征：此前研究发现与结直肠癌关联的四个细菌物种，一致性地富集在年轻和老年肠癌中。
四个细菌物种在年轻和老年结直肠癌中表现出一致性的富集信号
在与结直肠癌相关的致病细菌中，具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和大肠杆菌具有明确的致病能力/毒力因子。鉴于此，研究团队利用高深度宏基因组数据，在菌株层面进一步解析这三个细菌的多样性。
在具核梭杆菌的分析中，研究团队发现结直肠癌患者粪便样本中，具核梭杆菌的出现率和相对丰度都低于其近源物种动物梭杆菌。值得注意的是，近期《自然》杂志发表的一项研究揭示了动物梭杆菌的一个分支特异性富集在结直肠癌中[4]。两项研究都揭示了结直肠癌背景下具核梭杆菌的基因组多样性，对结直肠癌的早期筛查手段开发与针对性治疗具有指导性意义。
动物梭杆菌的 出现率和丰度都比具核梭杆菌高
在脆弱拟杆菌的分析中，研究团队首次发现结直肠癌患者粪便样本中存在两个明显的分支。而细菌毒力基因bft在这两个分支所对应的结直肠癌肠道宏基因组中存在差异：在一个分支的相对丰度和出现率都显著高于另一个分支。该发现有助于认识细菌的多样性，可为肠癌精准防控提供理论基础。
在大肠杆菌的分析中，研究团队在复旦和中肿的样本中都只检测到一个分支，但是大肠杆菌与细菌毒力因子pks基因岛的关系在两个不同地域背景的人群中表现出差异。在中肿人群中，pks基因岛的相对丰度随大肠杆菌的增加而增加，而在复旦人群中，pks基因岛与大肠杆菌的相对丰度则不存在相关性。这一发现可为后续相关研究开展提供新参考，提示不同人群背景下的毒力因子分布或存在差异。
为进一步探索本次研究发现在肠癌临床中的应用，研究团队整合中肿、复旦以及其它公开的结直肠癌肠道宏基因组数据，总共1922份标本，使用机器学习方法分别构建了针对年轻和老年肠癌的分类器，并验证分类效果。研究表明，基于不同训练样本集的分类器，对年轻和老年肠癌的预测效果都类似。相似的预测效果也反映了年轻和老年肠癌具有一致的肠道微生物特征。该分类器模型或可用于全年龄段结直肠癌患者的早期判别，帮助有效筛查高风险人群。
基 于肠道微生物宏基 因组的结直肠癌分类器对年轻和老年肠癌的判别效果类似
“在健康人中，年轻人和老年人的肠道菌群是存在差异的。但是我们本次研究发现，在肠癌患者中，年龄对肠癌相关的肠道菌群的影响非常有限。”文章作者覃友文博士表示，“这项发现进一步印证了肠道菌群与肠癌的紧密关联，也为开发基于肠道菌群的结直肠癌筛查产品提供有力支撑。目前我们正在分析肠癌患者治疗随访数据，希望建立这些微生物特征与肠癌免疫治疗应答的关联，未来为肠癌治疗提供更多具有参考价值的方案。”
华大基因智惠医学研究院覃友文博士、中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授为该论文的共同通讯作者，覃友文博士、华大生命科学研究院的仝欣副研究员、中山大学肿瘤防治中心梅伟健博士为该论文的共同第一作者。项目通过了伦理审查及中国人类遗传资源管理等相关审批，严格遵循相关法规和伦理准则执行。
参考文献：
1. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 1, doi:https://doi.org/10.3322/caac.21834 (2024).
2. Akimoto, N. et al. Rising incidence of early-onset colorectal cancer — a call to action. Nature Reviews Clinical Oncology 18, 230-243, doi:10.1038/s41571-020-00445-1 (2021).
3. Yang, Y. et al. Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer. Nature communications 12, 6757, doi:10.1038/s41467-021-27112-y (2021).
4. Zepeda-Rivera, M. et al. A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche. Nature, doi:10.1038/s41586-024-07182-w (2024).