被勒令停产的明星注射液
近日，据多家媒体披露，贵州益佰制药收到贵州省药品监督管理局的《行政处罚决定书》及《行政监管措施通知书》，该公司独家产品艾迪注射液涉嫌在提取过程中部分工序未严格按照工艺规程进行操作，不符合《药品生产质量管理规范》的规定，依法立案调查。
艾迪注射液被勒令暂停生产、销售。
虽然取了个洋名，但艾迪注射液其实是一款地地道道的中药注射液。
作为一种原研中药抗肿瘤复方注射剂，艾迪注射液有“秘密级国家秘密技术、国家中药二级保护品种”的称号，堪称明星注射液。
幸好，在药监局的监督下，艾迪注射液的第三个“秘密”被公之于众。
并非偶然的“可见异物”问题
贵州省药品监督管理局在《行政处罚告知书》指出：
“艾迪注射液前提取过程中部分工序未严格按照工艺规程进行操作；药材斑蝥未经净制直接投料煎煮提取；批生产记录中部分工序步骤记录不准确，生产记录保存不齐全，填写的内容不完整，不能保证每批产品生产过程可追溯；生产记录存在涂改但无修改人员签名并说明理由；在未经确认的冷库存放关键物料提取液，对冷库是否达到储存条件未进行评估。”
虽然告知书指出的艾迪注射液存在的问题，是因为生产工艺不过关所导致，但艾迪注射液还发生过其他一些非偶然性事件。
2015年，江西省食药监局发布第二期药品质量公告，艾迪注射液因被检测出含有“可见异物”而位列不符合规定药品名单之中。 [1]
注射液中存在“可见异物”，可能导致严重的临床医学事故，“可见异物”对人体危害极大，可能造成毛细血管堵塞，形成肉芽肿，而且由于短期内不易发现，还会对人体造成潜在累计伤害。
更重要的是，被检测出“可见异物”，是由中药注射液本身的化学属性所决定的，并非偶然性事故。
根据艾迪注射液的成分说明书，可知其成分包括斑蝥、人参、黄芪、刺五加，辅料为甘油（供注射用）。
也就是说，艾迪注射液的最终产品，实际上是由上述几种成分，通过净制、煎煮、提取等一系列操作后，由多种不同分子团形成的复杂混（化）合物。
由初中化学可知，根据物质组成、性质与结合方式的区别，可以将不同物质分为化合物与混合物。
化合物是由两种或两种以上的元素组成的纯净物，具有一定的特性，通常还具有一定的组成。组成元素不再保持单质状态时的性质，而且必须用化学方法才可分离，其组成通常恒定。
混合物则是由两种或两种以上的物质混合而成，没有固定的组成和性质。组成混合物的各种成分之间没有发生化学反应，保持着原来的性质，可以用物理方法将所含物质加以分离。
现代医学所使用的化学注射液，通常是单分子结构的化合物，特点是结构简单、组成恒定、化学性质稳定。
化学注射液分子结构示意图
而中药注射液，通常是由成百上千种不同分子团构成的药材，在二次混合之后，通过炮制、煎煮、提取而成的化学物质，不但成分复杂到难以想象，且在其制作过程中，来自不同混合物的分子之间可能还会发生一些意料之外化学反应，最终的生成物不仅含有混合物，可能还存在新生成的化合物，其化学性质难以预料。
由多种复杂成分生成的中药注射液分子示意图
由于这种特殊的化学构成，使得中药注射液在生产过程中产生“可见异物”具有一定概率的必然性，这也导致中药注射液屡屡被查出“可见异物”，除了艾迪注射液，板蓝根注射液、丹参注射液、生脉注射液、清开灵注射液等中药注射液都曾榜上有名。
公正地说，化学注射剂也会被检测出“可见异物”，但这更多是由于生产工艺不佳所造成，并非其化学性质导致的根源性问题。
毒副作用与不良反应
中药注射液一直以来是我国药物不良反应的重灾区，如清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥宁注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、生脉注射液、香丹注射液等，都曾入选过不良反应事件的“黑名单”。
根据《国家药品不良反应监测年度报告（2023年）》 [2] ，在2023年药品不良反应/事件报告中，涉及怀疑中药品的事件约为33.1万例次，中药注射液占了25.9%，约为8.57万例次。
导致不良反应的原因，除了生产工艺的问题，因成分过于复杂导致的不稳定性之外，药物本身的一些特殊成分所带来的潜在危害，也颇为值得商榷。
还是以艾迪注射液为例，相比人参、黄芪、刺五加这样的植物成分，斑蝥显得较为独特，因为这是一种昆虫入药。
关于斑蝥的药用价值，很多传统药典都有记录。
《神农本草经》：“主寒热、邪疰、蛊毒、鼠瘘、恶疮疽、蚀死肌、破石癃。”
《名医别录》：“主疥癣、血积、堕胎。”
《本草备要》：“外用蚀死肌，敷疥癣恶疮；内用破石淋，拔瘰疔肿，下犬毒，溃肉、堕胎。
《本草便读》：“直走精宫，腐肉堕胎毒至猛，专行血室，通淋逐积味辛寒。治疯犬之毒邪，达下窍而攻泻。”
《本草撮要》：“功专入下窍利水去毒，得糯米治风狗咬伤，得滑石治便毒。”
《本草分经》：“辛寒毒，专走下窍，逐败物治石淋瘰，溃肉堕胎下犬毒，外用蚀死肌、敷疮疥。”
《本草经集注》：“主治寒热，鬼疰，蛊毒，鼠瘘，疥癣，恶疮，疽蚀，死肌，破石癃，血积，伤人肌，堕胎。”
《雷公炮制药性解》：“主寒热鬼疰，虫毒鼠瘘，疥癣恶疮，疽蚀死肌，破石癃血积，利水道堕胎。”
《玉楸药解》：“消肿败毒，利水通淋。斑蝥辛寒毒烈，坠胎破积，追毒利水，止瘰疬疥癣、癞疽瘕疝，下蛊毒，开癃淋，点疣痣，消垒，解疯狗伤。”
《本草纲目》：“斑蝥专主走下窍，直至精溺之处，蚀下败物，痛不可挡。治疝瘕，解疔毒、猘犬毒、沙虱毒、轻粉毒。”
从这些典籍的记载可以发现一些共通之处，首先，斑蝥能够“下犬毒、治疯犬之毒邪、解疯狗伤”，可以理解为治疗狂犬病；其次，斑蝥普遍被用于堕胎。
关于斑蝥能是否够防治狂犬病，由于这种病发作即死亡的可怕威力，相信没有人敢于冒险用斑蟊代替狂犬疫苗，不过，从被用于堕胎这一点可以看出，斑蝥是一种“毒药”。
在《中国药典》2020版所收录的中药材中，标注有毒的共83种。其中小毒31种，有毒42种，大毒10种。而斑蝥是这10种“大毒”药材之一。
斑蝥的毒性主要来自斑蝥素。
斑蝥素是一种剧毒物质 ，被人体摄入后，半致死量约为0.5mg/kg，低至10毫克的剂量就有可能致命。摄入斑蝥素最初会对胃肠道和泌尿道内壁造成严重损害，还可能导致永久性肾脏损害。
世界卫生组织国际癌症研究机构2017年10月公布的致癌物清单初步整理参考中，斑蝥素位列3类致癌物。 [3]
为什么这样一种剧毒物质，会被作为艾迪注射液的主要成分进行使用？
2003年发表于《中华国际医学杂志》的一篇论文《爱迪注射液的药效与应用》是这样描述的： [4]
“中医认为人参有大补元气 、健脾益肺 、生津止渴的作用，黄芪有益气健 脾的作用，刺五加可补虚安神、强肾壮筋，斑蝥以毒攻毒而达散结祛邪作 用，四药共建扶正祛邪之功效 。”
在上述这段文字中，艾迪注射液中使用斑蟊的原因居然是“以毒攻毒”，这样的描述方式，与其说是一篇科学论文，更像是出自于传统武侠小说的段落。
类似“以毒攻毒”的“药理学”阐述不仅仅存在于艾迪注射液，其他中药注射液如提取自蟾蜍（癞蛤蟆）的蟾酥注射液、华蟾素注射液，含有马兜铃内酰胺的鱼腥草注射液，背后都有这样“以毒攻毒”的理论作为支撑。
我在之前的文章曾经说过，用有毒的药物来治疗疾病是普遍存在的，包括化学药物，多多少少都存在着一定的毒副作用，但需要明确的是：
1、必须有明确可靠的临床试验数据，证明这种有毒成分确实对其针对的适应症有效。
2、必须有明确的毒副作用标注，让使用者能够正确衡量：是否应该冒着毒副作用的危险使用该药物。
那么，包括艾迪注射液在内的中药注射液，疗效究竟如何呢？
临床试验数据，药物功效的证据
艾迪注射液的功能主治如下：
清热解毒，消瘀散结。用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等。
从其宣称的功能主治来看，艾迪注射液能适用于多种癌症治疗，如果确有疗效，不拿诺贝尔医学奖实在说不过去啊。
不过，我一直强调，证明一种药物是否有效，仅靠古代药物典籍是不够的，更不能依靠药商的宣传，而是需要一种现代化的检验方式——大样本随机双盲对照临床试验。
艾迪注射液的临床试验数据如何呢？
查询中国临床试验注册中心网站可知，益佰制药曾经登记过一项“10万例艾迪注射液上市后安全性再评价真实世界研究”。 [5]
遗憾的是，这项研究并非大样本随机双盲对照临床试验。
那么，关于艾迪注射液的其他研究的质量又如何呢？
根据国内著名医学杂志《医学界》的整理： [6]
“2016年，厦门大学附属中山医院药学部相关学者在《我院125例艾迪注射液用药点评》中指出，艾迪注射液自上市以来并未进行大样本、多中心临床对照研究，且国内许多文献临床试验方法学和报告质量较低，尚不能为其临床应用提供可靠的依据，同时该院存在超适应证用药、使用疗程不规范、溶媒用量不适宜等问题。
2022年，北京中医药大学团队则在国际期刊发表论文，绘制了艾迪注射液治疗癌症的系统评价。该论文纳入了52项艾迪注射液辅助治疗系统评价和/或荟萃分析，涉及肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等多个领域。
结果显示，联合放、化疗或靶向治疗后，艾迪注射液对患者生存率、生活质量等显示出额外的有益效果，但也表示这些研究要么被评估为低质量，要么被评价为方法学质量极低。论文指出，考虑到目前证据质量普遍较低，有必要进一步开展高质量的临床随机对照试验，特别是在最常见的肝癌和肺癌人群中，有必要确定其有益效果。”
实际上，这种“临床研究质量较低”的现象，并不仅仅存在于这一种中药注射液。
2019年，为了冲击美国市场，浙江康莱特药业在美国临床试验注册登记网站（clinicaltrials.gov）登记了一项研究：
康莱特注射液（KLTi）用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验 [7]
这是一项真正的 大样本随机双盲对照临床试验。
目前，该研究的各个试验中心仍处于 人员招募 阶段。
且不论结果如何，这是目前我国的 中药注射液中，唯一一个敢于以国际标准自我验证的产品 。
也希望能有更多的中药注射液，能拿出与康莱特注射液同样的勇气和自信。
在被国际医学界验证为有效之前，我对国内的中药注射液产品，仍然持 质疑、观望 的态度。
后记
中国医学科学院学部委员、首都医科大学校长饶毅教授曾这样评价中药注射液：
“现在有一批中药厂要大量向全国推销中药注射剂，这不仅把西医要求的科学检验绕过去，也把中医要求的不能大量推广也绕过去，这种做法是一个商人做法，这是伪科学，是为了谋财害命。不管是中医还是西医，两点核心是没有变的，一是治疗效果，二是副作用不能太大。任何医疗方法，都不能避免经过这两点的检验。”
我个人的态度，与饶毅教授是一致的。
虽然有人会说，我犯了“诉诸权威”的逻辑谬误，但需要说明的是，在中医药评论这个领域，饶毅教授非但不是“权威”，甚至只是“弱势群体”中的一员。
更何况，我的态度并非是对饶毅教授的盲从，任何人，在这个生命攸关的重大问题上，都不应该盲从于任何权威。
而应该是对一系列证据，经过逻辑分析之后得出的结论。
参考资料
[1] https://www.cqn.com.cn/ms/content/2015-07/29/content_2527618.htm
[2] https://www.cdr-adr.org.cn/drug_1/aqjs_1/drug_aqjs_sjbg/202403/t20240326_50614.html
[3] https://scjg.sx.gov.cn/art/2018/10/15/art_1484741_21797810.html
[4] 吴继萍.爱迪注射液的药效与应用[J].中华国际医学杂志,2003,3(3):265-266
[5] https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=15589
[6] https://mp.weixin.qq.com/s/G3ZqhJ7XRyJZpfXsqa8pDw
[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03986528?cond=KLTi&rank=1