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细胞死亡，是生物体的重要生理过程。除了正常细胞的生老病死，死亡程序也会及时清除掉癌细胞、被感染的细胞等有害细胞，保护机体正常运行。
细胞凋亡（apoptosis）可能是我们最熟悉的细胞死亡程序，近几年来，细胞焦亡（pyroptosis）也颇受关注。细胞焦亡也被称为炎症性细胞死亡，由这个称呼就能看出，细胞焦亡涉及更多免疫刺激，并带来更强的细胞杀伤。
有研究发现，在15%的少数细胞中诱导细胞焦亡，就足以增强抗肿瘤免疫以清除整个肿瘤；细胞焦亡相关成孔蛋白GSDM家族表达，与癌症患者的生存率呈正相关。不过话说回来，过度的细胞焦亡同样会触发病理性炎症，并不是好事。
如果我们能够自如地控制细胞焦亡的发生，那就好了。
这个设想，合成生物学将带它走进现实。
今日，加州理工大学团队在《细胞》杂志发文，研究者们利用合成生物学开发了可诱导特定细胞凋亡/焦亡的蛋白质回路synpoptosis，可在不同环境中有条件地激活或抑制靶细胞的细胞凋亡和焦亡，还可以此为基础设计杀伤性细胞。
synpoptosis不仅可用于杀死癌细胞，衰老细胞、纤维化细胞、自靶向免疫细胞、受感染的宿主细胞等有害细胞都可以成为synpoptosis的靶细胞，这也意味着它有无穷的发展潜力。
论文题图
想要干掉细胞，其实不难，但对于死法，细胞很有“自己的想法”。
例如，当细胞毒性淋巴细胞将颗粒酶递送到靶细胞时，缺乏GSDM的靶细胞会发生细胞凋亡，而表达GSDM的靶细胞则会焦亡。也就是说，死亡诱导剂是决定不了细胞以什么方式去世的。
研究者比对了凋亡和焦亡过程，发现蛋白酶是个很好的着手点。凋亡过程中，半胱天冬酶（caspases）会激活促凋亡因子，焦亡中，半胱天冬酶也会裂解GSDM以形成焦亡孔。而且本来合成生物学就很擅长利用蛋白酶搞事，这不是正好吗。
研究者选择的是对caspase-3有修饰能力的烟草蚀刻病毒蛋白酶（TEVP）。研究者设计了增添活性基团的caspase-3变体，使其在基团不被TEVP切割的情况下活性显著降低，通过TEVP有否实现了对细胞凋亡的控制。
同理，研究者设计了GSDM变体控制细胞焦亡。
Annexin高表示细胞凋亡；Sytox高表示细胞焦亡
当然，单纯让细胞凋亡或焦亡不是我们的目的，让想凋亡的细胞焦亡，让想焦亡的细胞凋亡才算完成控制。
有趣的是，在同时表达TEVP激活的caspase-3变体和GSDM变体的情况下，细胞会从凋亡转向焦亡，看起来选择死法这事儿上GSDM更胜一筹。
给细胞添加caspase-3天然底物GSDME，GSDME本身不会诱导细胞死亡，但会被TEVP激活的caspase-3变体激活，将细胞引向焦亡。
GSDME一步将凋亡变焦亡
通过抑制剂调节GSDME活性，研究者实现了细胞凋亡和细胞焦亡的平衡。端水还得靠滴定啊。
滴定抑制剂调节细胞凋亡和焦亡比例
不用说，回路的开关研究者们也做了，不过这段没有提及应用的具体条件，就是做了一下与或非门，咱们看个图速速跳过。
启动回路的组合条件设计
那么如何寻找靶细胞呢？
研究者选择的实验目标是Ras癌基因。他们将TEVP的非活性N端和C端分别设计与Ras融合，当活性Ras存在的时候，TEVP的两个半边就能重聚成有修饰功能的TEVP，完成下游一系列操作。
从实验结果来看，预期还是达成得蛮好。
可识别表达活性HRas-G12V的HEK（RasGC）
最后，研究者尝试利用细胞递送synpoptosis，使用工程化的发送细胞释放含有synpoptosis的病毒样颗粒（VLP）。为了不让发送细胞先死于synpoptosis，研究者将回路拆分成两个部分分别发送，给组件添加膜定位序列则能够提升组件之间的拼接效率。
这可以用于生产装载synpoptosis的职业细胞杀手。
细胞递送的思路
不过这项研究还是比较基础的，仅能控制凋亡和焦亡两种细胞死亡方式，实验也都在永生细胞系中进行，天然细胞环境中是否能正常生效还未可知。本项研究也仅限于哺乳动物细胞，如果能用于细菌或真菌，指不定也可以开发新型抗生素啊。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00347-7
本文作者丨代丝雨