邓坤仪 | 广东省中山市博爱医院检验科
朱峻贤 | 广东医科大学检验系2020级学生
01
前 言
异型淋巴细胞是在传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、流行性出血热、湿疹及过敏性疾病等情况下，在病毒性感染或刺激下，导致淋巴细胞增生，并出现各种形态改变的淋巴细胞。本文分享的案例中，异型淋巴细胞增高是它的特点之一，淋巴细胞形态改变对该病早期诊断和严重程度的评估有特别重要的意义。
02
案例经过
患者，男，40岁。
主诉：发热5天（体温最高达39.5℃），尿蛋白异常一天。三天前有腹痛腹泻，解黄色稀水样大便10余次。入院前一天，血常规检查示血小板减低（24x10^9/L）。辅助检查：双肾周多发性渗出，伴周围腹膜炎，胰周少量渗出。体格检查：体温36.9℃，双肾叩击痛。
其他检查：凝血5项示APTT 42.3秒↑（参考区间：22.5~34.5秒），D-二聚体 1.37μg/mL↑（参考区间：0~0.5μg/mL）。电解质6项：钠、钾、钙减低。
生化全套中多项指标异常：葡萄糖（GLU）、肌酐（Cr）、同型半胱氨酸（Hcy）、谷氨酰基转肽酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、总胆固醇（CHO）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）升高；总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、高密度脂蛋白胆固醇（HDl-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（APOA1）、超氧化歧化酶（SOD）减低。
住院后血小板减低（42x10^9/L）。血涂片发现16%的异型淋巴细胞（图1）。究竟是什么原因使患者各项指标如此异常？血小板减低，异型淋巴细胞增高的原因又是什么呢？
图1 异型淋巴细胞
入院两日，经禁食、抗感染、适当补液等治疗，患者已无发热。腰痛、腹痛减轻，尿量减少，食欲差并呕吐两次。CT示胸部新见双肺轻度炎症。
完善检查：铁蛋白7765.00ng/mL↑（参考区间：15~200ng/mL）。N-末端脑利钠肽前体584pg/mL↑（参考区间：0~368pg/mL）。尿常规：尿蛋白2+，维生素C2+，尿沉渣可见红细胞45个/μl。肾功4项：胱抑素C 2.33mg/L↑（参考区间：0.60~1.55mg/L），肌酐118μmol/L↑（参考区间：57~97μmol/L）。
考虑患者病情进展，转入ICU进一步监护治疗。入科后，患者予告病重，持续监护，相关检查（图2）：N－末端脑利钠肽前体较前明显升高，为2558pg/mL；血常规白细胞增高，血小板为96x10^9/L，较入院时升高，但依然低于参考区间；铁蛋白1665.00ng/mL，较前明显下降。
中段尿细菌培养结果为阴性。（ICU）床边血气：全血乳酸0.90mmol/L（参考区间：0.5~1.7mmol/L），碳酸氢根17.00mmol/L↓（参考区间22~27mmol/L），二氧化碳分压25.00mmHg↓（参考区间：35~45mmHg），全血残余碱-6mmol/L↓（参考区间：-3~+3mmol/L）。
图2 血小板、铁蛋白、N-末端脑利钠肽前体变化示意图
患者提供：本人是养猪场司机，去年11月份单位检查发现布鲁氏菌抗体阳性，当时无明显不适的重要线索。
骨髓细胞学检查结果：粒、红、巨三系增生，可见组织细胞吞噬成熟红细胞和血小板现象（图3），提示患者存在噬血现象。血涂片未见异型淋巴细胞。复查血细菌及真菌培养，经5天培养未检查出普通需氧菌及真菌生长。
图3 组织细胞吞噬成熟红细胞和血小板现象
种种迹象表明，患者体内存在感染，极有可能是一类较难发现的病原微生物引起的，究竟是什么微生物？我们通过全套病原微生物宏基因组检测，结果：ssRNA汉坦病毒阳性。（图4）
图4 全套病原微生物宏基因组检测
结合患者在养猪场工作，接触啮齿动物多，反复发热，多器官功能损伤（胰腺、肾脏、肝脏、血液系统等多器官受累），综合各项检测情况，临床诊断为：流行性出血热[肾综合征出血热]。
03
案例分析
本案例中，患者在养猪场工作，接触啮齿动物较多，1年前曾感染布鲁氏菌。结合患者接触史、病史、临床表现和实验室检查，明确诊断为流行性出血热。
依据流行性出血热诊断标准，本例患者具备以下几项：1、流行病学史：有啮齿动物排泄物接触史；2、临床表现：起病急，发热，少尿，有腰痛、腹痛腹泻、呕吐等消化道症状；3、实验室检查：白细胞计数增高和血小板减少，尿蛋白阳性，尿沉渣红细胞增多，血肌酐升高，血涂片细胞学检查：异型淋巴细胞增高；4、全套病原微生物宏基因组检测：ssRNA汉城病毒阳性。
血细胞涂片检查中，患者异型淋巴细胞比例增高（16%），结合相关检查结果，可排除传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、湿疹及过敏性疾病等。
患者异型淋巴细胞增高的原因：在流行性出血热情况下，ssRNA汉坦病毒感染所引起的细胞形态改变。淋巴细胞形态改变对本病早期诊断和严重程度的评估有特别重要的意义。发病后1~2天即有异型淋巴细胞出现，4~6天达高峰，至少尿末期即下降或消失。
异型淋巴细胞所占白细胞百分比和疾病的轻重程度紧密相关，轻型、中型病例一般为5%~14%，重型和危重型常常＞15%[1]。骨髓细胞涂片检查中发现组织细胞吞噬成熟红细胞和血小板现象，结合相关检查，未达噬血细胞综合征的诊断标准。
患者入院时血小板减低，原因是：肾综合征出血热由汉坦病毒引起后，免疫复合物广泛沉积于组织内引起组织免疫病理损伤，免疫复合物沉积于血小板表面，导致血小板聚集和破坏，外周血小板减少。血循环中血小板减少后，刺激骨髓巨核细胞反应性增生，巨核细胞DNA倍体数及细胞大小均增加，产生大血小板，并释放入血[2]。
04
心得与体会
本案例中，患者感染的病毒——ssRNA汉城病毒，又称首尔正汉坦病毒，隶属于汉坦病毒属，归布尼亚病毒科，发现于塞内加尔的黑鼠身上，经感染分布于亚洲或世界各地，引起出血热伴肾综合征（HFRS）。
HFRS临床上分为五个阶段：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。每个时期的临床表现不同，可重叠。
（一）发热期：发病急，体温为38.0℃~40.0℃，一般持续4~6天。
（二）低血压休克期：休克发生率为5%~20%，持续数小时至数日不等。
（三）少尿期：持续2~5天，突出表现为少尿或无尿，伴有呕血、咯血、便血、血尿和肾脏出血等症状。部分患者可见高血容量综合征、严重氮质血症、代谢性酸中毒及电解质紊乱。
（四）多尿期：持续1~2周，尿量增多，患者易脱水、低血钾和低血钠，甚至二次休克引发继发性肾损伤，重症者可危及生命。
（五）恢复期：多数在第3周至第4周开始恢复，肾功能逐渐好转。主要表现为急性发热，累及肾脏。
本案例中，患者进展至少尿期，所幸诊断及时，治疗有效，没有造成严重后果。
异型淋巴细胞增高的原因很多，应结合各项检查，排除各种可能病症。在日常的检验工作中，要重视细胞学形态检查，熟悉掌握细胞形态及其含义，对于临床疾病的诊断治疗可提供很大帮助。
此外，本案例起病急，有发热，血小板减低，异型淋巴细胞比例增高及肾功能损伤等情况，且在细菌及真菌培养中未检出病原微生物。当临床检查中出现这些情况，结合了患者接触史、病史及临床表现，应考虑流行性出血热的可能，避免错失救治时间。
我国是世界上HFRS疫情最严重国家，年报告病例数最高达到全世界90％，全国31个省市自治区均有病例报告[3]。其中，汉滩病毒（HTNV） 和汉城病毒（SEOV）分别是我国姬鼠型（Ⅰ型）和家鼠型（Ⅱ型）疫区引起 HFRS 的主要流行毒株[4]。
近几年中国CDC确认了1.2万-2万例 HFRS，病死率达到1％。HFRS的发病率主要分布在中国的中东部，总体来看，南方发病率低于北方。人感染汉坦病毒主要是由于吸入携带病毒的鼠尿、粪便、唾液等形成的气溶胶,它主要侵入人类的内皮细胞和巨噬细胞[5]。接种疫苗能起到很好的保护作用。日常若需接触啮齿动物，需注意做好防护，提高自我保护意识。
【参考文献】
[1] 王振法, 杨崇礼. 血液病诊断及图谱[M]. 北京: 新华出版社, 1997: 267-270.
[2] 王东红, 张俊荣. 肾综合征出血热患者血小板参数的变化[J].中华传染杂志. 2004, 22(6): 397.
[3] 王芹,李建东,张全福,等. 2014年全国肾综合征出血热监测总结和疫情分析[J]. 疾病监测. 2016, 31(3)：192-199.
[4] Zhang YZ, Zou Y, Fu ZF, et al. Hantavirus infections in humans and animals, China [J]. Emerg Infect Dis, 2010, 16(8):1195-1203.
[5] Ermonval M,Baychelier F,Tordo N.What do we know about how hantav iruses interact with their different hosts?[J].Viruses, 2016, 8(8): 223.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼