韩达研究员，1986年11月出生，上海交通大学医学院分子医学研究院/中科院医学所研究员，博士生导师，国家杰出青年基金项目获得者（2022）。2009 年厦门大学化学系本科毕业。2013 年于美国佛罗里达大学（University of Florida）化学系获博士学位。2014-2018 在美国英特尔公司制程研发中心进行芯片计算及架构设计研究，于2018年全职回国加盟上海交通大学医学院分子医学研究院组建课题组。科技部重点研发项目“合成生物学专项”项目负责人，获得中国化学会青年化学奖、中国化学会菁青化学新锐奖等奖励，入选 2020 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”。以第一或通讯作者在 Science、 Nature Nanotechnol.、Nature Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表论文 50 余篇，参与编写两部 Springer 出版社专著。
韩达研究员
韩达曾在美国佛罗里达大学谭蔚泓院士课题组进行博士研究，聚焦在生物分析传感，博士毕业后，他加入美国知名芯片巨鳄英特尔公司担任芯片研发工程师。回国独立开展科研后，韩达选择整合两段经历中所积累的器件设计和传感原理方面的经验，开展分子医学诊断的研究。目前主要从事核酸化学与分子诊断相关研究，开发智能核酸工具应用于解决细胞分析与疾病诊断等生物医学中难点问题。重点关注恶性肿瘤的早期诊断与筛查方法的研究，结合人工智能与分子工程技术，开发了可针对早期肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤进行精准诊断的液体活检标志物组合与检测技术。在此，我们汇总了其中的代表性论文与大家一起分享，内容如下：
Nat. Chem.：可模仿适应性免疫反应基本功能步骤的级联反应网络
适应性免疫由体液和细胞介导的成分组成。适应性免疫包括抗体和免疫记忆的产生，也包括细胞介导的反应，包括抗原呈递、抗原结合、共刺激和破坏异物（吞噬作用）的关键步骤。更广泛地说，专门的细胞、组织和器官结合在一起成为一个网络，以识别、反应和记忆特定的抗原或病原体。从功能上讲，体液和细胞免疫反应序列中的每一步都涉及通过高度复杂的信号通路激活和部署B和T淋巴细胞。然而，至今的研究还未完全实现人工自适应免疫系统（AIS）。
湖南大学谭蔚泓教授（韩达研究员为第一作者）等人报告了AIS原型模拟物（自适应免疫反应模拟器（AIRS））的逐步构建策略。在这一策略中，DNA和酶被用作AIS成分的简单人工类似物，使用DNA-DNA和DNA-酶相互作用来模拟脊椎动物适应性免疫系统的宏观行为，以创建一个在体外对特定分子刺激做出反应的系统。研究表明，这种反应网络的功能在表面上与脊椎动物AIS的最基本反应相似，包括模拟体液和细胞反应的反应序列。研究显示，这一不存在任何活性成分的系统可模拟宿主免疫反应的三个基本步骤，即识别和耐受、免疫反应以及杀伤和记忆。因此，AIRS为人工反应网络和分子器件的设计和工程提供了指导。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/nchem.2325
Nat. Nanotech.：可监测活细胞膜上动态和瞬时分子接触的DNA探针
细胞通过膜上表达的分子与细胞外环境相互作用。破坏这些膜结合的相互作用（或相遇）可能导致疾病进展。超分辨率显微镜的进步使人们能够检测膜的遭遇，然而，这些方法不能对整个膜进行成像，也不能提供关于膜结合分子之间动态相互作用的信息。
为解决上述局限和挑战，湖南大学谭蔚泓教授和尤明旭、韩达研究员（共同第一作者）展示了一种新的DNA探针，它可以将瞬时膜遭遇事件转换为可读的累积荧光信号。该探针通过脚趾介导的DNA链置换反应模拟运动蛋白，可从一个锚定点转移到另一个锚位点。这种新型的膜DNA探针可以很容易地与不同的细胞锚结合，以进行快速膜接触的细胞测量。使用这种探针，作者使用流式细胞术和荧光显微镜成功地监测了膜脂结构域的快速相遇事件，从而检测和计算各种活细胞膜信号事件期间的相遇率和偏好。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/nnano.2017.23
Science评述：CRISPR智能响应水凝胶
美国麻省理工学院James J. Collins及其研究小组报道了一种可批量应用的，可编程的CRISPR响应智能材料。作者将CRISPR技术创造性地整合到DNA水凝胶中，Cas12a-gRNA可以特异性识别外源DNA，激活Cas12a以切割目标DNA以及不加区分的单链DNA (ssDNA)。DNA水凝胶解体，实现对目标DNA的响应，可用于多种药物、纳米颗粒甚至细胞的可控释放。该水凝胶结构可以响应任何目标DNA序列而无需重新设计不同的水凝胶体系。另外由于CRISPR-Cas12a系统高效的切割，该水凝胶体系无需高浓度目标物触发。该体系巧妙地将生物信息转换成宏观材料的性能的变化，可有效应用于法医学分析，医学诊断以及环境监测。作者分别报道了小分子药物或者蛋白质可控释放的多臂聚乙二醇水凝胶，金纳米颗粒甚至活细胞可控释放的聚丙烯酰胺水凝胶，用作保险丝的导电炭黑水凝胶以及与微流控芯片结合实现病毒的快速灵敏检测。
这项工作在《Science》一经发表，上海交通大学谭蔚泓院士、韩达研究员等人在《Science》上发表评述：该体系可用作便携，快速和定量的生物传感器，用于检测危险病毒病原体的特定菌株，区分病原菌、人类DNA的基因型，体外鉴定无细胞肿瘤DNA突变等。DNA水凝胶与CRISPR-Cas系统结合将有利于提高基因编辑相关应用的精确性，高效性以及时空可控性。
文献链接：
https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.aay4198
Nat. Nanotech.：利用DNA分子计算进行癌症诊断
早期精确的癌症诊断可大大提高患者的生存率。最近的研究表明，血清中多种微小RNA（miRNA）均具有作为癌症诊断生物标志物的信息性。而DNA分子计算在分子识别和信息处理之间提供了一个自然的界面， DNA可以与不同的分子相互作用，转换信号并以可编程的方式报告结果。然而，合理设计的DNA计算系统很少用于诊断应用，在诊断应用中，最需要集成多种生物标志物识别和逻辑信息处理，特别是在用于临床应用的生物样本中。
在这里，上海交通大学韩达研究员等人设计了一个DNA分子计算平台，用于分析临床血清样本中的miRNA图谱。研究首先使用癌症基因组图谱中的miRNA图谱在计算机上训练计算分类器。该步骤的目标是具有一组具有相关权重的miRNA输入和对这些输入进行的一组数学运算，以对健康和癌症个体进行最佳分类。接下来，将计算机训练的分类器解码为分子水平上的计算方案。研究发现，具有简化的赢家通吃计算方案的基于DNA的分子计算机可以通过实验实现在计算机中训练的分类器。最后，在合成和临床样本上验证了基于DNA的计算的性能，其中包括血清中的miRNA扩增，将扩增的线性单链DNA转化为环状DNA以获得更多的序列正交性，以及通过权重乘法、求和和和减法进行DNA计算，然后进行信号报告。研究使用22名健康人（8人）和癌症患者（14人）的临床血清样本成功实现了快速准确的癌症诊断，准确率为86.4%。研究设想，这个DNA计算平台将激发更多的临床应用，实现廉价、无创和快速的疾病筛查、分类和进展监测。
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-020-0699-0
Sci. Adv.：可记录分子活动的DNA电路
表征分子信号的相对起始时间、强度和持续时间对于理解信号转导和遗传调控网络的运作至关重要。然而，在这些分子产生并迅速消耗，检测它们是具有挑战性的。分子活动记录器件（MER）可以将关于瞬时分子事件的信息编码为稳定的DNA序列，并且可以进行下游测序或其他分析。
上海交通大学谭蔚泓教授、韩达研究员和约翰霍普金斯大学Rebecca Schulman等人报道了一种从头分子事件记录器的开发，该记录器使用链置换反应网络处理信息，并使用引物交换反应编码信息，该反应可以通过DNA测序进行解码和量化。记录器可以分为三个模块：一个感知和记录顺序，一个感知并记录浓度，一个感应并记录持续时间。具有时间延迟目的的衬底模块用于长持续时间检测的持续时间模块。输入是具有特定序列的DNA寡聚物，因此，分子事件可以记录在DNA寡聚条形码的不同结构域中。使用引物交换反应将这三个结构域连接起来，以产生编码这三个结果的组合的单链条形码，从而允许浓度和持续时间模块中的换能器响应输入并传输特定信号以激活书写器发夹。一旦模块被激活，包含特定订单签名的引物就开始工作。事件记录器能够以88%的准确性对不同分子信号在时间上出现的顺序进行分类，以100%的准确性对浓度进行分类，并以75%的准确性对持续时间进行分类。这种同时且高度可编程的多参数记录可以实现对分子事件的大规模破译，例如在动态反应环境、活细胞或组织内。
文献链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn3329#tab-contributors
Sci. Adv.：可进行快速病因诊断的自动化DNA计算平台
快速准确地对急性呼吸道疾病的病因进行分类，不仅有助于制定及时的治疗计划，还可以防止抗生素的不当使用。外周血中的宿主基因表达模式可以区分急性呼吸道感染（ARI）的细菌和病毒原因，但周转时间长，微阵列和下一代测序的测量方法成本高。
受此启发，中科院杭州医学研究所谭蔚泓教授、韩达研究员和上海交通大学Chao Zhang等人开发了一个基于DNA计算的自动化平台，该平台可以在分子水平上实现一个计算机训练的分类模型，其具有七种不同的mRNA表达模式，用于在4小时内准确诊断ARI病因。通过将样本加载、标记扩增、分类器实现和结果报告集成到一个平台中，作者在没有计算机和实验室技术人员帮助的情况下，在80个临床样本中获得了87%的诊断准确率。该平台为在急诊科或护理点诊所进行准确、快速、低成本和自动化的疾病病因诊断创造了机会。
文献链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade0453
Angew：胰岛素样生长因子2-核酸适体嵌合体用于高效降解多种靶标膜蛋白
在恶性肿瘤的发生发展过程中，致病膜蛋白的高表达是肿瘤细胞快速增殖和转移的关键驱动力。针对膜蛋白的小分子抑制剂和单克隆抗体阻断剂的开发与应用在癌症治疗方面取得了巨大成功。然而，目前这些干扰膜蛋白功能的方法仍面临成本高、结果不可预测和效率低等挑战。近年来，科研人员进一步开发了一种靶向膜蛋白降解技术，利用异源双功能分子高效、快速、特异性地降解致病膜蛋白，特别是针对传统上的不可成药蛋白，引起了广泛关注。
上海交通大学韩达研究员和Junyan Wang等人提出了一种利用细胞膜表面溶酶体穿梭循环受体蛋白（胰岛素样生长因子2受体，IGF2R）降解靶标膜蛋白的策略，实现了多种致病细胞膜蛋白的快速高效降解。作者将胰岛素样生长因子2（IGF2）与核酸适体相结合，构建了IGF2-核酸适体嵌合体（ITACs）。其中，核酸适体能够高特异性高亲和力地结合靶标膜蛋白，而IGF2可被细胞膜表面IGF2R识别、摄取并转运至溶酶体。因此，ITACs能够将核酸适体结合蛋白转运至溶酶体中，进行快速高效的靶向降解。作为概念验证性实验，作者首先通过流式细胞术和共聚焦显微成像术，明确修饰有随机序列DNA的IGF2依然可被IGF2R表达的细胞结合、摄取并转运至溶酶体。进一步，作者将IGF2蛋白与靶向细胞间质上皮转换因子（MET）的核酸适体共价连接，构建ITACs-MET嵌合体，利用免疫印迹、流式细胞术、免疫荧光成像等细胞生物学技术，作者明确ITACs-MET介导细胞膜MET蛋白经IGF2R/溶酶体途径讲解。最后，作者建立了一种模块化组装策略，在一个IGF2蛋白分子上同时修饰靶向不同膜蛋白的两种核酸适体，实现了多种靶标膜蛋白的同时降解，并且产生了1+1>2的降解效果，为有效降解疾病相关膜蛋白提供了新技术，为重大疾病的治疗提供了新思路和新方法。
文献链接：
https://doi.org/10.1002/anie.202316089
Angew：双特异性单步癌症细胞分离
癌症细胞的选择性和敏感性鉴定是准确诊断癌症的基础，可以显著改善癌症患者的临床结果。然而，相同的分子标记物通常由不同的细胞亚群共享，这对用单个标记物准确识别和分离癌症细胞的特定亚型提出了挑战。因此，多个标记物对于准确识别没有独特标记物的癌症细胞亚群是必要的。
上海交通大学韩达研究员等人将多适体识别与活细胞膜上的原位扩增相结合，以在细胞混合物和临床样本中准确分离癌症细胞。可以同时靶向多种细胞表面标记物的多种DNA适体被设计成在桥探针的帮助下在细胞膜上形成稳定的纳米支架。只有当适体的所有受体都存在于细胞膜上时，才会有足够的互补碱基配对在非常接近的地方，以使环状DNA模板（CT）能够有效地结合用于随后的扩增。滚动循环扩增（RCA）由于其高扩增效率和优异的生物相容性而被用作原位信号扩增方法。然后，荧光标记的读出DNA探针与细胞膜上扩增的RCA产物杂交，产生靶上信号。通过用DNA分子工程改进探针设计，上述方法能够从具有三种以上相似细胞亚型的细胞混合物中准确分离靶细胞。此外，作者还进一步扩展了该方法，成功地从临床上分离出急性T淋巴细胞白血病患者的人工添加血液样本和骨髓中的肿瘤细胞亚型，这表明了该方法在癌症诊断方面的巨大前景。
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202011198
JACS：新概念！免疫检查点降解疗法！
免疫检查点阻断（ICB）治疗虽然取得了巨大的临床成功，但在临床癌症治疗中，客观反应率仍然较低。作为一项概念验证研究，苏州大学刘庄、上海交大杨宇/韩达等人提出了一种新的免疫检查点降解（ICD）治疗方法，它依赖于溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）来耗尽肿瘤细胞表面的免疫检查点程序性死亡配体-1（PD-L1）。本研究设计的嵌合适配体一侧以溶酶体转运受体为靶点，另一方面允许双正交共价偶联增强特异性结合。这种共价LYTAC能够劫持PD-L1进行溶酶体降解，在复杂的体内环境中大大提高非共价LYTAC的效率。除了消除PD-1/PD-L1轴相关的免疫抗性外，本研究首次证明了LYTAC触发的PD-L1降解可以直接导致肿瘤细胞的免疫原性凋亡，从而诱导肿瘤特异性免疫应答，与ICB抗体治疗相比具有巨大优势。此外，与基于抗体的ICB治疗相比，共价LYTAC的ICD治疗获得相当或更高的抗肿瘤疗效，同时显著减少炎症损伤。共价LYTAC可以作为特异性降解其他膜相关蛋白的通用平台，使其成为一个很有前途的应用工具。本研究为复杂环境中有效的LYTAC提供一种新的分子工具，为推动基于DNA的LYTAC药物在体内和临床应用提供有价值的见解。
文献链接：
https://pubs.acs.org/10.1021/jacs.3c03899
Angew：可编程DNA分子计算利用逻辑分析实现临床诊断
分析基因组中的复杂单核苷酸多态性（SNP）组合对研究和临床应用很重要，因为不同的SNP组合可以产生不同的表型结果。最近的工作表明，基于DNA的分子计算对于同时感测和分析复杂的分子信息是非常强大实用的工具。
有鉴于此，上海交通大学韩达研究员和Yang Yang等人设计了一种基于开关电路的DNA计算方案。该方案将DNA分子计算策略与“开关电路”反应原理相结合，在不需要人工干预和复杂仪器的情况下，可以集成多个SNP的传感，并同时对检测到的SNP信息进行逻辑分析，以直接报告临床结果。作为证明，研究人员首先设计了多个SNP位点的原位信号放大和信号转换方法，将SNP位点信息转化为较高浓度的单链DNA信号。随后，设计了基于开关电路原理的DNA分子计算策略，通过多色荧光输出策略成功地实现了对83份临床血液样本中21种不同血型基因型的自动准确识别，准确度可达100 % 。而与测序数据相比，该策略的速度更快（3 小时）。该方法实现了一种新的模式，即自动和逻辑地感知和分析细微的分子信息，可用于临床诊断，以及指导个性化药物。
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202117658
Angew：双特异性适配体嵌合体可在细胞膜上靶向降解蛋白质
调节膜蛋白丰度的能力为开发各种疾病的治疗位点提供了巨大的机会。在此，上海交通大学韩达研究员等人描述了一种使用双特异性适体嵌合体靶向降解膜相关蛋白的平台（A1-L-A2），其中A1是可结合细胞表面溶酶体穿梭受体（IGFIIR）的适体，而A2可靶向感兴趣的膜蛋白，L则是连接体来桥联和稳定上述两个适体的结构。研究证明，适体嵌合体可以有效而快速地将Met和PTK-7的治疗相关膜蛋白穿梭迁移到溶酶体，并通过溶酶体蛋白降解机制将其降解。研究认为，该方法将为使用易于合成的适体材料进行生化研究和潜在的治疗提供一个通用平台。
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ange.202102170
来源：高分子科学前沿
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