造血干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，不仅是最具代表性的干细胞研究对象之一，更被广泛应用于治疗各种疾病。比如对于血液细胞有病变的病人，移植他人正常的造血干细胞可以重新完全建立他们正常的造血系统。但是可以用于移植的造血干细胞数量非常的稀少，限制了移植干细胞更安全和广泛的临床应用。
2024年4月23日，哥伦比亚大学欧文医学中心丁磊团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表题为：Hematopoietic stem cell niche generation and maintenance are distinguishable by an epitranscriptomic program 的研究论文。
该研究揭示了作为造血干细胞微环境重要成分的骨髓间充质细胞在建立和维持时具有不同的分子调控机制，为体外和体内构建和再生支持造血干细胞扩增的微环境等再生医学研究提供了重要线索。
在生理条件下，成体的造血干细胞主要位于骨髓内。骨髓微环境对于造血干细胞的维持起着重要作用。骨髓间充质细胞可以分泌造血干细胞维持所必需的细胞因子，例如SCF和CXCL12，是造血干细胞微环境的重要成分。研究间充质细胞的调控机制有助于发展出针对微环境的方法来促进造血干细胞的功能。之前的研究发现一系列的基因是维持间充质细胞对造血干细胞的支持功能所必需的，但对骨髓间充质细胞在发育过程中的建立调控的分子机制还没有被研究过。最新的研究显示，作为造血干细胞微环境的间充质细胞在建立和维持过程中，表现出不同的对表观转录组调控的依赖性。
因为骨髓造血干细胞微环境是在围产期建立的，那么调节骨髓间充质细胞形成的分子机制应该是在围产期的细胞中特异表达的。根据这条线索，作者们首先从单细胞转录组入手，比较了小鼠围产期和成体骨髓间充质细胞的基因表达差异，发现与mRNA N6-腺苷酸甲基化（m6A）修饰相关的基因在围产期的细胞中明显富集。m6A修饰是由包含多个成分的蛋白质复合物催化的，其中METTL3具有关键的催化活性。围产期骨髓间充质细胞表达更高水平的METTL3，提示m6A和METTL3可能是间充质细胞建立所必需的。接着，为了验证这个假说，作者们敲除了小鼠发育期的骨髓间充质细胞中的Mettl3基因，发现这显著影响骨髓微环境的形成，造成造血干细胞的数量和功能的缺失。
通过单细胞测序、免疫荧光染色、细胞谱系示踪等技术，作者们发现在骨髓微环境形成的过程中敲除Mettl3后，骨髓间充质细胞的细胞命运发生显著改变，表现为它们表达更低水平的SCF、CXCL12等因子，而更倾向于向成骨细胞的分化。骨髓间充质细胞中的甲基化mRNA测序提示转录因子Klf2是Mettl3的靶基因之一。Klf2的表达量在Mettl3敲除的骨髓间充质细胞中显著增加。在Mettl3敲除的小鼠上进一步敲除Klf2可以弥补骨髓微环境的形成和造血干细胞数目与功能上的缺陷。与此不同的是，敲除成体骨髓间充质细胞中的Mettl3并不影响造血干细胞的数量和功能。换句话说，这个分子机制只在骨髓微环境的间充质细胞在发育过程中的建立起到关键的作用。这也是第一个被发现的特异的调节骨髓微环境的形成的分子机制。
总的来说，这项研究揭示了作为造血干细胞微环境重要成分的骨髓间充质细胞在建立和维持时具有不同的分子调控机制，为体外和体内构建和再生支持造血干细胞扩增的微环境等再生医学研究提供了重要线索。比如利用这个发现，我们可能将来可以生成更多的微环境来支持造血干细胞用以治疗血液系统疾病。另外，这项工作可以推广到别的组织中的成体干细胞——微环境的形成和发育机制需要更加深入的研究。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00348-9