结直肠癌的发病率和死亡率分列恶性肿瘤第二位和第四位，近些年其发病率上升趋势明显，并呈年轻化趋势。研究显示我国约80%的结直肠癌患者首诊时都处于中晚期，治疗效果不佳。尽管近年来结直肠癌的治疗手段包括靶向治疗、免疫治疗等取得了很大进展，但晚期癌症患者的5年生存率仅为14%，大量的随访及研究资料证明转移是导致结直肠癌治疗失败和患者死亡的主要原因。因此，结直肠癌转移的防治是当今医学科学研究的重大课题之一。然而，目前对肿瘤转移的复杂机制仍不清楚，缺乏转移预警、诊断和治疗的有效标志物及策略。因此，阐明肿瘤转移的分子机制，寻找转移风险预测的新手段和转移治疗的新靶点对肿瘤转移的防治意义重大。南方医科大学梁莉教授带领项目组开展了“结直肠癌侵袭和转移分子机制及干预策略”。该项目以转移性癌症干细胞、肿瘤微环境异质性、肿瘤细胞迁移和侵袭为切入点，率先提出了转移性癌症干细胞的概念，揭示了其来源及表观遗传学调控机制，提出靶向诊疗新策略；揭示了脂质代谢调控巨噬细胞免疫微环境和结直肠癌转移的新机制，提出了结直肠癌腹膜转移治疗新策略；发现了结直肠癌转移风险评估的新型血液标志物，开发了无创诊断新技术；发现了结直肠癌迁移和集体侵袭的关键蛋白FMNL2、LASP1，提出了靶向细胞骨架抑制肿瘤转移的新靶点。该项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。
率先提出转移性癌症干细胞的概念，系统揭示其特征、提出诊疗新策略
1.率先提出转移性癌症干细胞的概念：2005年，德国埃尔兰根大学的Brabletz教授提出静止癌症干细胞和迁移癌症干细胞的概念，将位于肿瘤侵袭边缘，β-catenin核高表达的癌症干细胞定义为迁移癌症干细胞。随后癌症干细胞的异质性受到关注，不同功能的癌症干细胞亚群相继被鉴定出，然而，是否存在转移性癌症干细胞？其特征及干预策略尚不清楚。项目组从结直肠癌细胞系SW480中分选出肠癌干细胞，通过有限稀释法及小鼠体内原位种植转移实验，构建了具有不同转移能力的肠癌干细胞亚群。项目组发现非转移性肠癌干细胞可以通过激活额外的一组转移促进基因，直接成为转移性肠癌干细胞；随后发现表观遗传学机制如Circ_001680/miR-340/BMI1信号轴，以及Lnc-SATB2-AS1组蛋白乙酰化修饰等在维结直肠癌转移性干性表型中发挥重要作用。项目组于2014年在Am J Stem Cells.率先提出了转移性癌症干细胞的概念。
2.提出靶向转移性肠癌干细胞的诊疗新策略：项目组利用蛋白组学技术，鉴定出转移性肠癌干细胞三分子标签，利用免疫组化方法，可以方便、准确地区分高、中、低风险人群，指导患者后续治疗方案选择，多中心临床验证该标签预测结直肠癌转移的AUC值为0.808。随后，项目组针对转移性肠癌干细胞进行小分子化合物库的筛选，发现天然小分子化合物大果桉醛I通过CLIC4抑制转移性肠癌干细胞形成，并具有肿瘤免疫治疗增敏作用。转移性肠癌干细胞三分子标签已在30多家医疗机构推广应用，阳性预测值为80.2%~88.6%，优于TMN分期。针对大果桉醛I的2项国家发明专利已成功转让公司。
揭示肿瘤微环境异质性调控结直肠癌转移的机制，提出结直肠癌转移预警和治疗的新靶点和策略
1.阐明肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮通过外泌体途径诱导结直肠癌转移的新机制，为结直肠癌转移风险或疗效评估提供无创诊断标志物和新技术：外泌体是肿瘤微环境细胞间通讯的重要载体，其内成分可作为肿瘤诊断新型标志物。肿瘤微环境中成分如何通过外泌体途径诱导转移性肠癌干细胞或其转移性定植的机制尚不清楚。项目组发现miR-92a阳性的肿瘤相关成纤维细胞亚群通过外泌体途径促进肠癌干细胞的转移和化疗耐药，诱导转移性肠癌干细胞形成。此外，原发癌来源的外泌体miR-25-3p通过调控远隔器官中血管生成和血管通透性改变，诱导转移前微环境形成以转移性肠癌干细胞的远处定植。临床验证显示血液外泌体miR-25-3p和miR-92a可用于结直肠癌转移风险和疗效评估。项目组与公司合作开发了基于数字液滴PCR的血液miR-92a诊断试剂盒，正在进行多中心大规模的临床验证。
2.发现脂质代谢调控巨噬细胞免疫微环境和结直肠癌转移的重要机制，提出结直肠癌腹膜转移治疗新策略和免疫治疗新靶点：脂质代谢重编程在肿瘤演进中发挥重要作用，但其如何重塑巨噬细胞免疫微环境，调控肿瘤转移的机制尚不清楚。项目组系统阐明了脂质代谢两个关键酶调控巨噬细胞免疫微环境和结直肠癌转移的重要机制。项目组首次发现癌细胞中磷脂酸代谢关键酶Agpat4异常上调，可使代谢物溶血磷脂酸（LPA）分泌减少，接着通过P38/P65通路促进M2型巨噬细胞极化和T细胞失活，促进结直肠癌转移。此外，单酰甘油脂肪酶MGLL在巨噬细胞中表达缺失，造成脂质过载，促进CB2/TLR4依赖性的M2型巨噬细胞极化和T细胞失活，导致结直肠癌转移。随后，项目组构建结直肠癌腹膜种植转移新模型，能使肿瘤细胞优先、快速地定植在腹腔脂肪组织中；发现LPA联合常规化疗药物可有效抑制结直肠癌腹膜转移。CB2是巨噬细胞上TLR4的刹车分子，其抑制剂显著抑制结直肠癌转移，可作为结直肠癌免疫治疗的新靶点。
揭示结直肠癌细胞迁移和侵袭方式的新机制，发现转移治疗的新靶点
1.率先发现FMNL2、LASP1是结直肠癌定向迁移和集体侵袭的新调控蛋白：肿瘤细胞主动迁移方式在局部侵袭中发挥重要作用，不同迁移和侵袭方式包括定向迁移和侵袭性伪足形成、集体侵袭和出芽等调控机制尚不清楚。项目组构建了细胞极性、侵袭趋化和3D集体侵袭新模型，通过蛋白组学筛选，发现肌动蛋白成核因子FMNL2是结直肠癌定向迁移和侵袭性伪足形成的关键蛋白，而肌动蛋白结合蛋白LASP1是集体侵袭和出芽的关键调控蛋白。首次报道了FMNL2、LASP1与肿瘤转移的关系。
2.提出靶向细胞骨架的肿瘤转移治疗新靶点：项目组发现FMNL2在EGF/CDC42信号刺激下，通过协调肌动蛋白聚合和微管介导的囊泡运输，促进侵袭性伪足形成和定向迁移。还发现LASP1通过诱导上皮间质转化和肌动蛋白聚合，促进集体侵袭和肿瘤出芽。FMNL2、LASP1小分子抑制剂能有效抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移。FMNL2、LASP1可作为靶向细胞骨架的肿瘤转移治疗的新靶点。
结语
项目组提出转移性癌症干细胞的新概念，揭示脂质代谢调控巨噬细胞免疫微环境和结直肠癌转移的重要机制，提出血管内皮、肿瘤相关成纤维细胞通过外泌体途径调控结直肠癌转移的新思路，促进该领域研究的理论进步。项目组发现结直肠癌转移预警的三分子标签和血液标志物，开发出诊断新技术；提供靶向细胞骨架抑制肿瘤转移和结直肠癌腹膜种植转移的新靶点和治疗策略，促进基础研究的临床转化。此外，项目组还构建了4种肿瘤转移研究新模型，促进该研究领域的技术进步。