人从出生以后便随着岁月的流逝而不断衰老，这似乎是一种不可抗拒的自然规律。然而，长期以来人类似乎认为年轻血液具有对抗衰老的神奇“魔力”，比如，亿万富豪 Bryan Johnson 就是“换血抗衰”的实践者之一，试图输注其儿子的血液来延长寿命。
但是，目前业界围绕“换血”在逆转衰老延长寿命方面究竟是否有效依然存在争议，核心原因在于缺乏明确可信的证据。如今，国内的一项新研究为“换血抗衰”提供了一个新佐证。
近日，南京大学陈熹、王延博、方雷和张辰宇教授领导的联合小组，通过研究发现年轻小鼠血液中的小细胞外囊泡（sEV）具有延长寿命和恢复机体生理功能的潜力，并且还拥有逆转与年龄相关的退行性变化的能力，为今后衰老干预研究提供了新见解。
（来源：Nature Aging）
目前，这项研究发现已经以“Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism”为题发表在Nature Aging上。
年轻 sEVs 是延长寿命的活性因子
传统认知里，衰老是一种不可逆的自然生理现象。作为一个无法避免的时间依赖性过程，衰老限制了细胞维持有效稳态和修复的能力，导致全身生理机能普遍下降，加之与衰老相关的各种慢性疾病，比如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症等，给人类以及医疗保健系统带来沉重负担。因此，探索衰老的基本机制显得很有必要，基于此有望开发出对抗衰老以及与年龄相关疾病的新型干预或治疗策略。
先前研究表明，衰老过程主要源自于细胞、细胞器等损伤的渐进性积累，比如端粒磨损、蛋白质稳态丧失、表观遗传改变、营养感知失调、线粒体功能障碍和干细胞衰竭等；除了细胞自身之外，细胞、组织和器官之间相互作用的改变对于衰老过程也至关重要，因此，与年龄相关的身体机能下降也被认为是由组织通讯受损引起的，其中，血液循环中的一些因子是核心因素。
大量研究发现，将年轻小鼠的血液输注到老年小鼠体内，可使其大脑、心脏、肝脏、胰腺、肾脏、骨骼肌和骨骼等器官组织恢复活力，这意味着年轻血液对衰老组织具有一定的恢复作用，然而，血液中这类可溶性血浆因子（抗衰因子）的相互作用机制尚未完全明确。
近年来，细胞外囊泡（EVs）介导的细胞间通讯为研究人员对多细胞生物中遗传信息传递和稳态维持的了解增加了一个新的维度。
细胞外囊泡，是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构的统称，广泛存在于血液、唾液、尿液等体液中，能够在细胞间转运可溶性蛋白、脂质和核酸等物质。比如，肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡包含多种癌症特异性的蛋白质及核苷酸（mRNA，microRNA，以及 DNA 片段），可作为癌症早筛、预后和治疗监测的循环生物标志物，是液体活检的重要研究对象。
由于血液中含有大量具有生物活性的细胞外囊泡，且细胞外囊泡对全身生理和稳态具有多效性作用，因此，血源性细胞外囊泡或许能够通过非细胞自主机制介导衰老过程，对其进行深入探索将有望阐释年轻血液所带来的“逆转衰老”作用。
在这项研究中，南京大学团队重点主要围绕小细胞外囊泡（是一类直径在 30-200nm 范围的细胞外囊泡，sEVs），并证明了年轻小鼠血浆中的小细胞外囊泡在分子、线粒体、细胞和生理水平上缓解了已经存在的衰老表型。
▲图｜输注年轻小细胞外囊泡对老年小鼠寿命和全身生理的长期影响（来源：Nature Aging）
他们通过动物试验发现，将年轻的小细胞外囊泡注射到老年小鼠中可以有效延长寿命，减缓衰老表型，并改善多种组织中与年龄相关的功能退化。
具体而言，每周向 20 月龄的老年雄性小鼠输注来源于 2 个月小鼠的年轻小细胞外囊泡，可使小鼠的中位寿命增加 22.7%，延长至 1031 天，其中寿命最长小鼠存活达1266 天，相当于人类年龄的120-130 岁。除了寿命延长，老年小鼠的心脏、肌肉、骨骼、睾丸等多个组织器官衰退也有所改善。
先前的动物试验，比如，通过口服烟酰胺可将小鼠中位寿命增加4.2%，延长至 875 天；通过口服二甲双胍可将小鼠中位寿命增加5.8%，延长至 889 天；通过热量限制饮食可将小鼠中位寿命增加16.4%，延长至 978 天，相较之下，通过年轻的小细胞外囊泡注射带来的寿命延长效果更加显著。
▲图｜年轻小细胞外囊泡处理改善了培养细胞中线粒体功能并减弱了衰老表型（来源：Nature Aging）
机制方面，他们通过定量蛋白质组学分析发现，输注年轻小细胞外囊泡后，老年小鼠衰老组织的蛋白质表达发生了显著变化，这些变化与代谢过程密切相关。
他们进一步研究发现，年轻血液中的小细胞外囊泡包含的 miRNA促进了 PGC-1α（一种维持线粒体稳态的关键调控因子）的表达，提高线粒体活性并维持线粒体功能，从而加强 ATP 供应，缓解了衰老组织中的线粒体缺陷，这在一定程度上解释了年轻血液在逆转衰老和缓解退行性病变方面的机制。
总的来说，这项研究利用体内和体外模型，证实了年轻血浆中的小细胞外囊泡通过刺激 PGC-1α 表达和增强线粒体能量代谢来逆转退行性变化和与年龄相关的功能障碍，在分子、线粒体、细胞及生理层面揭示了年轻血浆能够逆转衰老的机制，为今后衰老干预疗法的开发提供了理论依据和新的策略。
可迅速推进到衰老干预的临床应用
谈及“换血抗衰”，最知名的案例便是文章开头提到的 46 岁抗衰达人 Bryan Johnson。为了延年益寿，他为自己定制了一套名为“Blueprint”的衰老干预计划，每年花费约 200 万美元来试图延长寿命并逆转生理年龄，还以Blueprint为名成立了一家开发和分享他的抗衰老研究的公司。
据了解，2023 年 5 月，Bryan Johnson 和他 17 岁的儿子以及 70 岁的父亲进行多代血浆交换。在德克萨斯州达拉斯的医疗中心，Bryan Johnson 和儿子提取了 1L 血液并将血浆与红细胞分离，他输注了他儿子的血液，而他父亲则输注了他的血液。值得注意的是，此前他还曾输注过一位匿名年轻捐赠者的血浆。
同年7月，Bryan Johnson 在推特上发帖称，“发现‘年轻血浆交换’没有产生任何好处，将停止这种做法。”然而，11 月份，他再次发帖称，“他的‘超级血液’使他父亲的生理年龄减少了 25 岁。”
除了换血，他在2023 年 9 月还尝试了一种价值高达 2.5 万美元/剂的基因疗法。他曾在 Ins 上称已经接受了生物技术初创公司 Minicircle 提供的第一轮卵泡抑素治疗（卵泡抑素是一种形态发生激素，可改善健康小鼠的组织成分并将寿命延长 34%）。需要注意的是，该疗法并未得到 FDA 的批准，该公司也尚未公布围绕这种疗法的试验数据，并且一些科学家表示并不确定这种疗法是否真正有效。
▲图｜Bryan Johnson 和他的“Blueprint”计划（来源：Blueprint）
如今，很多亿万富豪都热衷于花费巨资研究衰老干预。比如 2013 年，谷歌联合创始人 Larry Page 打造出一家名为Calico的生物技术公司，专注于进行延长寿命和对抗癌症的相关研究；2021年，亚马逊创始人 Jeff Bezos 投资了一家名为Altos Labs的生物技术公司，专注于开发生物再编程疗法以对抗衰老……
事实上，衰老的分子机制非常复杂，比如，其中较为公认的机制之一，是在小鼠和人类中发现端粒缩短与年龄相关的病症和寿命缩短密切相关。
先前研究表明，端粒延长的小鼠的中位寿命增加12.75%，然而在成年生物个体中，端粒长度的维持依赖于各种端粒酶过表达的技术方法（比如基因治疗），而这种治疗方法距离临床应用还相当遥远。
相较之下，此次南京大学联合团队的新发现有望被开发成为一种切实可行的疗法，能够较为快速地推进到衰老干预的临床应用之中。
年轻小细胞外囊泡是一种在血液循环中天然存在的纳米颗粒，作为有效的天然载体，它们没有毒性及免疫原性，因此注射年轻小细胞外囊泡可被开发为一种“多功能工具”，用于对抗衰老、解决与年龄相关的疾病，以及改善已衰老个体的健康问题。
素材来源官方媒体/网络新闻
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