2024年4月15—21日是第30个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周主题是“综合施策，科学防癌”，并提出“防癌抗癌，早筛早诊”“体重管理，从我做起”“核心知识，你我知晓”等子话题。为助力扩大癌症防控科普宣传，普及抗癌健康知识，全面提升全社会癌症防控意识，康迅网特邀中国医师协会妇产科分会会长、上海交通大学医学院附属仁济医院狄文教授就“卵巢透明细胞癌的诊治进展”进行了相关经验分享，以飨读者。
专家简介
一、流行病学特点
卵巢上皮性癌（EOC）简称卵巢癌，是具有不同基因组特征的一类异质性疾病，复发率高、预后差，其病死率高居妇科恶性肿瘤首位。卵巢透明细胞癌（OCCC）是卵巢癌中的一种特殊组织学类型，因其细胞质呈透明的特征，故被命名为透明细胞癌。在EOC的不同病理类型中，OCCC发病率居第2位，仅次于卵巢高级别浆液性癌（HGSC）。OCCC在亚洲人中更为常见（日本20%～25% vs.美国4.0%～7.7%），易发生静脉血栓，而且年轻和早期患者多见，中位发病年龄为55岁左右，国际妇产科联盟（FIGO）分型为Ⅰ～Ⅱ期可占70%。目前国内外研究认为，OCCC与子宫内膜异位症（EMs）关系密切，25%～74%的病例会合并EMs，因此，EMs被广泛认为是OCCC危险因素，也是部分OCCC的癌前病变。OCCC对化疗铂类原发性耐药，复发后对二线化疗的缓解率更低。
二、合理选择诊治方案是关键
近年来，OCCC总生存率呈逐年下降趋势，因此，如何选择有效治疗方法成为当下医学难题。狄文教授介绍，目前，美国国立综合癌症网（NCCN）发布的指南仍推荐手术+辅助术后化疗为OCCC的主要治疗方式。手术治疗时，开腹手术仍为首选，早期患者推荐全面系统分期手术，而且不推荐保留生育力手术；晚期患者推荐肿瘤细胞减灭术，手术目标是无肉眼残留病变。ⅠA～ⅠC1期OCCC患者术后可化疗或观察，首选化疗方案为紫杉醇175 mg/m2+卡铂AUC（曲线下面积）5～6，每隔3周1次。晚期（Ⅱ～Ⅳ）OCCC患者可以化疗联合靶向贝伐单抗维持治疗，如果BRCA1/2突变的可在一线化疗稳定后，可以考虑应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗，一线维持治疗可能会改善OCCC患者的预后。
同时，狄文教授也和大家分享了其中心诊治OCCC的相关经验，希望可以给临床医师带来启发。
1.目前，OCCC的诊断仍缺少有效预测预后的标志物，CA199升高需引起重视。虽然，CA125迄今为止是用于EOC的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标，但上海交通大学医学院附属仁济医院的10年回顾性研究发现，CA199升高更需关注。研究结果显示，OCCC患者术前CA125水平中位值为58 IU/ml，其中有23.1%患者术前CA125水平处于正常水平，且CA125水平与预后无关，但是术前CA199水平升高是影响OCCC患者总生存期（OS）的独立危险因素。因此重视CA199的升高对于OCCC的早期诊断具有重要的临床价值。
2.对于OCCC的治疗，手术方式的选择需要谨慎，与传统的开腹手术相比，微创手术有一定的价值，但需选择合适早期患者。腹腔镜脐部较大的切口加上保护套的使用有利于标本的整体取出，防止术中肿瘤破裂导致医源性播散。
三、直面治疗方法争议
一直以来，早期患者术后辅助化疗是否真正获益存在争议。狄文教授介绍，多项回顾性研究结果表明，接受化疗与未接受化疗的Ⅰ期OCCC患者的无病生存期（DFS）和OS均无统计学意义。但是一项对美国国家癌症数据库中2072例Ⅰ期OCCC患者的分析，认为接受化疗者比未接受化疗者有更好的5年OS，辅助化疗显示了显著的生存获益优势。上海交通大学医学院附属仁济医院的回顾性研究分析发现，术后辅助化疗并不改善Ⅰ期患者的生存结局。虽然目前国内外对早期患者的辅助化疗次数未达成共识，但是普遍认为，接受更多疗程化疗并不改善Ⅰ期患者的OS及无进展生存期。伊立替康+顺铂化疗方案曾经一度被认为是OCCC更优的首选方案，但Ⅲ期临床研究发现伊立替康+顺铂并不优于标准的紫杉醇+卡铂方案，因此目前国内外指南对于OCCC的化疗一线仍然推荐紫杉醇+卡铂，与卵巢高级别浆液性癌一致。
四、治疗方法新探索
1.OCCC分子分型探索
近年来，OCCC分子分型成为研究热点，国外有研究将其分为4种分子亚型，分别为PD-1高表达型、CTLA-4高表达型、抗原递呈型和抗血管生成型。不同分型，临床预后不同。PD-1高表达型预后最差、CTLA-4高表达型预后较差、抗血管生成型较好、抗原递呈型预后最好。狄文教授介绍，目前上海市妇科肿瘤重点实验室和仁济医院牵头了全国多中心OCCC临床研究队列，通过多组学检测分析，建立基于病理的OCCC免疫评分系统（immunal score）应用于临床，可以有效筛选适合临床免疫治疗的患者，而且准确预测患者的预后。狄文教授认为，目前OCCC分子分型应用于临床初级阶段、未经过大样本验证、各亚型缺少特异性标志物、对应治疗缺失等问题，亟需开展前瞻性多中心的高质量临床研究来进一步解决临床治疗的痛点。
2.OCCC免疫治疗探索
免疫检查点抑制剂在OCCC中的初步疗效已得到验证。KEYNOTE 100研究提示，帕博利珠单抗对复发性卵巢癌患者的整体有效率为8%，而19例OCCC患者的有效率为15.8%。同时，PD-1/CTLA-4联合治疗也可以协同增效。NRG-GY003研究提示，相比单独使用PD-1单抗，CTLA-4单抗联合PD-1单抗使复发性EOC患者获得更多生存获益。
3.OCCC靶向治疗探索
OCCC靶向治疗处于探索阶段，目前尚无获批的靶向药物。狄文教授介绍，多靶点酪氨酸激酶抑制剂已在开展研究，舒尼替尼和卡博替尼在复发性OCCC中表现出了一定的疗效。PI3K/AKT/mTOR抑制剂体外和体内试验均证实，依维莫司对OCCC细胞的抗肿瘤活性。GOG268（NCT01196429）Ⅱ期临床研究论证了依维莫司对于晚期OCCC患者的治疗作用，手术做到满意减瘤者预后最好，但是靶向治疗临床研究始终没有获得满意的治疗效果和突破。
五、OCCC引发的治疗思考
狄文教授强调，OCCC是卵巢癌的一种特殊病理亚型，具有独特的生物学特征。该病与EMs有关，因其固有的化疗耐药导致晚期及复发患者的预后极差，迫切需要制定更有效的治疗策略。狄文教授认为，目前临床上针对OCCC的诊断和治疗仍存在明显瓶颈，如缺少有效复发监测及预后标志物、晚期患者铂耐药性显著、复发后缺少有效药物。但是临床规范诊疗极为重要，不管是初次手术还是复发后手术，达到无肉眼残留病变是目前延长OCCC患者的生存期，提高远期生存率最为重要和有效的方法。免疫治疗和靶向维持治疗仍是OCCC治疗的发展大方向。
由于OCCC相对少见，单中心病例数有限，因此狄文教授期待，在未来能与国内外合作，开展多中心临床研究，以制定治疗OCCC的有效策略。
编辑丨卢璐
审核丨邢辰