撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
弥漫性胶质瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤，包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是弥漫性胶质瘤中主要的免疫浸润细胞。TAM直接与恶性细胞相互作用，促进肿瘤进展，并作为免疫抑制微环境的构建者发挥作用。因此，TAM已成为一个有吸引力的治疗靶点。
目前，几种TAM靶向方法正在试验中，目的是干扰TAM的募集或生存、恢复TAM吞噬作用、重编程TAM表型或使用基因编辑的巨噬细胞。然而，在大规模的临床试验中并没有观察到这些策略的强力效果，这可能源于TAM库在肿瘤内部和跨肿瘤的显著的细胞多样性和可塑性。因此，解析具有不同起源的TAM的分子和功能异质性是合理设计有效的TAM靶向疗法的先决条件。
2024年4月18日，陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）全军临床病理学研究所卞修武院士、 时雨 副教授、 平轶芳 教授团队等在Cancer Cell期刊发表了题为：Identification of hypoxic macrophages in glioblastoma with therapeutic potential for vasculature normalization 的研究论文。
该研究系统揭示了恶性胶质瘤内外周单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（Mo-TAM） 的转录表型和空间分布异质性特征，鉴定出了缺氧坏死微环境内富集的TAM缺氧亚群——缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并证实其诱导微血管渗漏表型。该研究还显示，靶向缺氧-TAM有助于胶质瘤血管正常化和提高抗肿瘤药物递送效率。
弥漫性胶质瘤中的TAM主要来源于外周单核细胞（即外周单个细胞来源的TAM，Mo-TAM）或脑内驻留小胶质细胞（即小胶质细胞来源的TAM，Mg-TAM）。 与存在于正常组织中的单核细胞来源的巨噬细胞不同，Mo-TAM浸润胶质瘤通常支持肿瘤并具有极其广泛的功能。它们与Mg-TAM的不同之处在于其独特的基因标记，主要分布于肿瘤核心内， 以及在IDH野生型胶质母细胞瘤和复发性胶质瘤中细 胞频率增加 。特别是，Mo-TAM在多种肿瘤中发现了显著的转录异质性。
单细胞RNA测序 （scRNA-seq） 和空间转录组技术的出现使我们能够在分离的肿瘤微环境中研究空间解析的转录程序和细胞相互作用，这为以时空方式探索肿瘤浸润免疫细胞的多样性提供了强大的工具。然而，不同Mo-TAM亚群的功能，以及它们的表型是否受空间限制或受特定微环境的影响仍然是很大程度上未知的。
在这项研究中，研究团队通过对51例弥漫性胶质瘤的骨髓细胞进行单细胞和空间转录组学分析，绘制了Mo-TAM图谱，并确定了6个功能和空间离散的TAM亚型。值得注意的是，该研究我们发现了一个Mo-TAM亚型，它表现出缺氧反应特征，命名为缺氧-TAM（Hypoxia-TAM），并且主要局限于坏死性缺氧肿瘤微环境。作为实体瘤的标志，缺氧与肿瘤坏死、新生血管形成以及各种炎症和趋化因子的产生有关。缺氧肿瘤信号在空间上受到限制，可能导致肿瘤和生态位细胞的基因组不稳定、转录适应和代谢重编程。此外，缺氧微环境中增强的TAM募集和免疫抑制肿瘤-骨髓细胞相互作用增强了胶质瘤对化疗和免疫治疗的耐药性。这促使研究团队进一步确定缺氧微环境如何影响缺氧-TAM特征，以及缺氧-TAM如何与其他细胞相互作用以促进肿瘤进展。
通过综合计算和功能分析，研究团队揭示了乏氧肿瘤线索如何诱导缺氧-TAM极化。此外，该研究还发现缺氧-TAM和人胶质母细胞瘤（hGBM）坏死区域不稳定的微血管之间存在空间关联。进一步的研究表明，缺氧-TAM直接促进肿瘤血管的渗漏，并通过缺氧-TAM过度分泌肾上腺髓质素 （ADM） 来调节内皮连接的不稳定。ADM已被认为是一种血管活性肽，调节各种心血管相关的病理生理。靶向ADM的抗体或靶向ADM受体CRLR的药物预示着治疗心源性休克和偏头痛的前景。
为了将上述发现应用于临床，研究团队评估了ADM拮抗剂（AMA）作为血管正常化剂的治疗潜力，以恢复内皮连接，从而改善抗肿瘤药物递送。这些研究结果为弥漫性胶质瘤中Mo-TAM的多样性提供了新见解，并阐明了靶向缺氧-TAM的潜在疗法，以使肿瘤血管正常化。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00119-3