前言
器官移植是治疗终末期器官功能衰竭的有效手段，为预防排斥反应，受者在术后需长期服用免疫抑制剂。霉酚酸（MPA）类药物是临床上常用的一种免疫抑制剂，其强效的免疫抑制作用可显著降低移植术后排斥反应的发生率。但不同MPA类药物之间在药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）及临床疗效方面有较大差异，临床在应用MPA类药物时如何进行选择和替换呢？本期《大咖开讲啦》特邀树兰（杭州）医院的寿张飞教授接受专访，分享不同MPA类药物如何选择的宝贵临床经验，详解不同MPA类药物替换时的注意事项，以飨读者。
“不同MPA类药物非必须不替换”
《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识 （2023 版）》（以下简称新版共识）强调，鉴于不同MPA类药物之间在PK/PD及临床疗效方面的差异和移植受者的特殊性，建议初始确定所用药物后，非必须不替换[1]。
从药物代谢方面，寿教授举例了2种剂型的霉酚酸酯（MMF），两者在体内的代谢曲线差异显著。即使同一种MMF，不同的给药方式显示的药物代谢曲线也有所不同[2]。
从生物等效性（BE）方面，寿教授表示，BE试验仅比较仿制药与其参比制剂在经过严格筛选的健康受试者体内的药物代谢动力学参数，而移植受者情况相对复杂，如疾病状态、基础疾病、合并用药、饮食和伴有的高危因素等，与健康受试者都有差异，且儿童移植受者与成人药物代谢动力学特征不同，因此，无法直接等同[3,4]。
从药物类型方面，寿教授强调，临床需注意的是，MMF是国内外多个权威机构发布的系统文件列明的窄治疗指数药物（NTI），这类药物指的是用药剂量或血药浓度出现小的差异就可能导致严重治疗失败和/或严重不良反应（危及生命或持续的严重伤残）的药物，其评估指标为治疗指数，即药物的半数致死量与半数有效剂量的比值）或最小中毒浓度与最小有效浓度的比值≤3，MPA类药物的治疗指数为2[5-7]。因此，用药期间需要更严密的监测，且此类药物的BE实验标准应该更高。然而，各国对仿制NTI药物BE试验AUC、Cmax的90%CI要求也存在差异。中国要求达到90.0%~110.0%，世界卫生组织（WHO）、欧洲药品管理局（EMA）等要求达到90.00%~111.11%，美国食品药品监督管理局（FDA）要求达到80.00%～125.00%[1,8]。早前对美国药师的调查结果显示，53%的药师认为仿制NTI药物“可能安全”， 64%的药师认为“可能有效”，信心明显不足[9]。国内一项的调查结果也显示，71%业内人士担心仿制药质量不稳定，65%担心仿制药疗效不佳，43%担心仿制药的不良反应多[10]。
综合上述情况，寿教授认为，非必须不替换MPA类药物有助于移植受者的用药安全。多项国际指南均提出，对于不同免疫抑制剂的替换，均持谨慎态度[1]。中国药师协会以及广东、湖北、河南、辽宁、山东及西北五省等出台的多份专家共识或建议也都提出了针对不同品规同种药物间的替换建议，如应充分考虑受者依从性，保留中选品种对应的原研药品或参比制剂[11-17]。
不同MPA类药物替换时的注意事项
如果临床上确有替换其他MPA类药物的需求，应如何处理呢？新版共识指出，在选择MPA类药物时，应确保长期疗效和安全性。出现临床问题时，应在移植医生监测下进行个体化调整，建议选用有移植受者应用的疗效和安全性数据并经过临床验证的MPA类药物[1]。对移植受者而言，维持使用同一种MPA类药物是不二之选，如需要替换其他MPA类药物，应确保以下安全原则：尽量选用经过临床证实安全、有效的MPA类药物；做到知情同意；加强用药教育；加强血药浓度监测；观察替换后的疗效与安全性。
寿教授对此进行了详细的解读。做到知情同意就是临床在开具处方时，医生应告知移植受者所处方免疫抑制剂的名称（化学名和商品名），以确保其所用药物的一致性。需要替换MPA类药物时，应和移植受者进行充分沟通并告知可能风险[1]。寿教授举例了日本一项单中心临床研究，报告了5例原研MMF转为仿制MMF而不能维持血液浓度的病例。其中4例，存在浓度水平不稳定的情况。在另外一位病例中，较低的MPA血浆浓度还可能导致排斥反应[18]。因此，对于长期稳定应用同一种 MPA 类药物的受者，替换药物后可能会打破免疫稳态，引起排斥反应的发生。欧洲器官移植学会咨询委员会（ESOT）建议，如果必须使用其他药物时，最好在移植时确定，并在住院期间达到药物暴露稳态[5]。新版共识建议，在不同 MPA 类药物替换过程中适当增加随访频率、密切监测 MPA 类药物的血药浓度，确保疗效和安全性[1]。而且目前不同MPA类药物均尚未在儿童中进行BE试验，建议儿童移植受者尽可能选用成熟的经过临床验证的MPA类药物[1]。寿教授表示，“我们也呼吁在我国建立仿制免疫抑制剂的疗效及安全性数据规范和标准，制订同类免疫抑制剂使用及替换的指导原则”。
最后，寿教授进行了简单的总结：①不同 MPA 类药物间的非必要不替换是维持治疗期间的首要原则。②不同 MPA 类药物代谢差异显著，因而BE实验等效不等于治疗等效。③MPA类药物属于窄治疗指数药物，治疗期间需要严密监测，从而保证患者安全性。④确需替换其他MPA 药物时，应确保长期疗效和安全性，并注意个体化调整，充分告知安全风险并做好密切监测。
- 寿张飞 教授 -
医学博士、博导、主任医师
树兰（杭州）医院 院长
肾脏病科主任
中华医学会器官移植分会常委
中国医师协会器官移植分会常委、肾移植学组副组长
中国医师协会器官移植分会活体器官移植专业委员会副主任委员
浙江省医学会器官移植分会副主任委员
浙江省医师协会常委
浙江省透析移植学会副会长
浙江省社会办医协会副会长
浙江省透析质量控制委员会委员
Chinese Medical Journal现任编委
国家自然科学基金委评审专家
长期从事肾脏病临床诊治，尤其擅长慢性肾病的肾替代治疗：肾移植、血液透析等血液净化技术及腹膜透析。主刀完成肾移植手术2300余例次。主持国家自然科学基金3项，发表SCI论文50余篇（其中第一作者及通信作者10篇），以主要贡献者获得国家科技进步二等奖2项，省科学技术一等奖4项
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